2023 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性サイトカインIL-18を標的とした難治性炎症疾患に対する抗体治療の基盤研究
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21K08438
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
浦野 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (70293701)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加美野 宏樹 島根大学, 医学部, 特別協力研究員 (00625692)
杉浦 智子 島根大学, 医学部, 特別協力研究員 (60647402)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | インターロイキン-18 / 抗IL-18活性化断端抗体 / 間質性肺炎 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インターロイキン（Interleukin, IL）-18は、アミノ酸配列の相同性から、炎症性IL-1サイトカインファミリーに分類される。IL-18は生物学的に不活性なIL-18前駆体として産生される。活性型として機能する、つまり受容体と結合するにはタンパク質分解酵素カスペース1/4によるプロセッシングを必要がある。また、IL-18はそのサイトカイン環境に応じて多面的な作用を示しますことが知られている。
成人発症スティル病、関節リウマチ、間質性肺炎、潰瘍性大腸炎やクローン病、多発性硬化症、糖尿病など多くの疾患で、血清中IL-18が高値を示しており、これらの疾患に対する有望な創薬標的としてIL-18は考えられている。その創薬戦略の一つは、IL-18の作用を特異的に阻害する内因性の可溶性因子であるIL-18結合タンパク質（IL-18BP）の応用であり、もう一つはモノクローナル抗体を用いた戦略である。IL-18BP投与により、実験的関節炎、大腸炎、間質性肺炎、1型糖尿病などのマウスモデルでその病態を大幅に改善されることが知られている。
クッパー細胞のように、IL-18前駆体を構成的に発現する細胞があり、炎症が惹起され傷害された細胞から大量のIL-18前駆体が放出されることで抗体が消費されてしまう可能性を避けるため、我々は活性型IL-18のみを認識し、IL-18前駆体は認識しない抗体を作製した。
本研究では、活性型IL-18のみを認識する抗体を用いることで、ヒト活性型IL-18を高感度に検出する新規ELISAの開発に成功した。また、治療用抗体として用いることで間質性肺炎、潰瘍性大腸炎やクローン病、多発性硬化症のマウスモデルでの病態改善を認めた。抗IL-18活性化断端抗体をヒト化し、これらのマウスでの治療実験結果を早く実臨床に繋げたい。
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