2021 Fiscal Year Research-status Report
Clarification of the mechanism of the treatment-resistance of allergic diseases and establishment of the strategy of the treatment for it
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21K08476
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
布村 聡 佐賀大学, 医学部, 准教授 (70424728)
南里 康弘 (宮内康弘) 佐賀大学, 医学部, 助教 (00382218)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アトピー性皮膚炎 / アトピー性角結膜炎 / ペリオスチン / アイソフォーム / 線維芽細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アレルギー疾患における難治化機序の解明とそれに対する治療戦略の構築は,当該領域における重要な課題である。我々は，線維芽細胞から産生されるマトリセルラータンパク質であるペリオスチンが，さまざまな炎症疾患に関与するとともに, 炎症における線維化形成に深く関与していることを明らかにしてきた。本研究では，ペリオスチン研究をさらに発展させ，アレルギー疾患の難治化機序の解明とそれに対する治療戦略の構築の課題に対するプロトタイプ（原型）となる解答を示すことを目指している。
本研究における昨年度の代表的な研究成果として，以下の2点があげられる。(1) 我々が新たに確立したアトピー性皮膚炎モデルマウスであるFADS（Facial Atopic Dermatitis with Scratching）マウスがアトピー性角結膜炎モデルマウスとなりうること明らかにした。それに伴って，ペリオスチンはFADSマウスの角膜間質組織，眼瞼皮膚・眼瞼結膜において強く発現するとともに，涙液に分泌されており，ステロイド点眼薬による症状・所見の改善とともに変動することを見出した（Nunomura, J Allergy, Clin Immunol, 2021）。(2) ペリオスチンの８種類のアイソフォームについて線維化機能における機能的差異を検証するとともに，強皮症において特徴的な発現プロフィールを明らかにした（Nanri, J Dermatol Sci, 2021）。
これらの研究成果は，ペリオスチンのアレルギー疾患における病態解明の理解を拡大することにつながるとともに，ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する治療薬，ならびに診断薬の開発に向けての基礎的基盤となると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までの研究において，我々が確立したであるFADSマウスが，アトピー性皮膚炎モデルマウスとなるとともに，アトピー性角結膜炎モデルマウスとなることを示し，また，同マウスにおいてはペリオスチンが高発現しており，同マウスがアレルギー疾患における病態におけるペリオスチンの役割を解明するための有用なツールであることを明らかにした。これらの結果を基盤として，FADSマウスとペリオスチン欠損マウスを交配するとともに，FADSマウスにペリオスチンの受容体であるインテグリン阻害剤を投与して，FADSマウスにおける炎症機序や掻痒における影響を現在解析している。これにより，アレルギー疾患におけるペリオスチンの病態における役割がさらに解明されるとともに，ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する治療薬，ならびに診断薬の開発につながると期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
最近，ペリオスチンが直接知覚神経に作用して痒みを引き起こすことが報告された（Mishra, Cell Rep, 2020）。近年，IL-4，IL-13，IL-31，IL-33，TSLPなどのtype 2サイトカインが直接知覚神経に作用して痒みを引き起こすことが知られるようになっているが，ペリオスチンも同じ作用を持ったメディエーターの一つであることを示した結果であると言える。現在進めているFADSマウスとペリオスチン欠損マウスを交配した実験や，FADSマウスにペリオスチンの受容体であるインテグリン阻害剤を投与した実験でも，preliminaryなデータとして同様の結果を得ている。本年度の研究においては，特に掻痒を対象とした解析を行うことを予定している。これにより，アトピー性皮膚炎の症状の中でも特に患者にとって問題となっている掻痒についての分子機序の解明につなげるとともに，掻痒を対象とした新規の治療薬の開発につなげることを目指す。
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[Journal Article] Clinical characteristics of patients with not well-controlled severe asthma in Japan: Analysis of the Keio Severe Asthma Research Program in Japanese population (KEIO-SARP) registry2021
Author(s)
Tanosaki T, Kabata H, Matsusaka M, Miyata J, Masaki K, Mochimaru T, Okuzumi S, Kuwae M, Watanabe R, Suzuki Y, Sayama K, Izuhara K, Asano K, Fukunaga K
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Journal Title
Allergology International
Volume: 70
Pages: 61-67
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Assessment of serum periostin level as a predictor of requirement for intensive treatment for type-2 inflammation in asthmatics in future: A follow-up study of the KiHAC cohort2021
Author(s)
Sunadome H, Matsumoto H, Tohda Y, Horiguchi T, Kita H, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, Ohkura N, Iwanaga T, Hozawa S, Niimi A, Kanemitsu Y, Nagasaki T, Tashima N, Ishiyama Y, Morimoto C, Oguma T, Tajiri T, Ito I, Ono J, Ohta S, Izuhara K, Hirai T
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Journal Title
Allergology International
Volume: 70
Pages: 252-254
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High serum free IL-18 is associated with decreased omalizumab efficacy: findings from a 2-year omalizumab treatment study2021
Author(s)
Morimoto C, Matsumoto H, Tajiri T, Gon Y, Ito R, Hashimoto S, Suzukawa M, Ohta K, Izuhara K, Ono J, Ohta S, Ito I, Oguma T, Kanemitsu Y, Nagasaki T, Izuhara Y, Niimi A, Hirai T
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Journal Title
Journal of Asthma
Volume: 58
Pages: 1133-1142
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lung function fluctuation patterns unveil asthma and COPD phenotypes unrelated to type 2 inflammation2021
Author(s)
Delgado-Eckert E, James A, Meier-Girard D, Kupczyk M, Andersson LI, Bossios A, Mikus M, Ono J, Izuhara K, Middelveld R, Dahle;n B, Gaga M, Siafakas NM, Papi A, Beghe B, Joos G, Rabe KF, Sterk PJ, Bel EH, Johnston SL, Chanez P, Gjomarkaj M, Howarth PH, Niżankowska-Mogilnicka E, Dahlén S-E, Frey U
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Journal Title
The Journal of Allergy and Clinical Immunology
Volume: 148
Pages: 407-419
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Iwamoto R, Tanoue S, Nagata S, Tabata K, Fukuoka J, Koganemaru M, Sumi A, Chikasue T, Abe T, Murakami D, Takamori S, Ishii H, Ohshima K, Ohta S, Izuhara K, Fujimoto K2021
Author(s)
Iwamoto R, Tanoue S, Nagata S, Tabata K, Fukuoka J, Koganemaru M, Sumi A, Chikasue T, Abe T, Murakami D, Takamori S, Ishii H, Ohshima K, Ohta S, Izuhara K, Fujimoto K
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Journal Title
Molecular and Clinical Oncology
Volume: 15
Pages: 228
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Serum concentrations of antigen-specific IgG4 in patients with Japanese cedar pollinosis2021
Author(s)
Kitaya S, Ohta N, Yuta A, Ogawa Y, Suzuki Y, Ichihara S, Ikeda R, Enomoto T, Kouzaki H, Shimizu T, Ono J, Izuhara K, Okamoto Y
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Journal Title
Allergies
Volume: 1
Pages: 140-149
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Precision medicine reaching out to the patients in allergology - a German-Japanese workshop report2021
Author(s)
Pfaar O, Blumchen K, Boateng E, Hamelmann E, Iinuma T, Jakob T, Krauss-Etschmann S, Nagase H, Nakajima S, Nakano T, Renz H, Sato S, Taube C, Wagenmann M, Werfel T, Worm M, Izuhara K
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Journal Title
Allergologie select
Volume: 5
Pages: 162-179
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Efficacy of Omalizumab Against Aspirin-hypersensitivity and Leukotriene Overproduction in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease: A Randomized Trial2021
Author(s)
Hayashi H, Fukutomi Y, Mitsui C, Kajiwara K, Watai K, Kamide Y, Nakamura Y, Hamada Y, Tomita Y, Sekiya K, Tsuburai T, Izuhara K, Wakahara K, Hashimoto N, Hasegawa Y, Taniguchi M
Organizer
AAAI（American Academy of Allergy Asthma & Immunology） Virtual Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Dupilumab Efficacy in Patients with GINA-Identified Type 2 Asthma in the Phase 3 QUEST Study2021
Author(s)
Rabe KF, FitzGerald JM, Bateman ED, Castro M, Pavord ID, Maspero JF, Busse WW, Izuhara K, Daizadeh N, Ortiz B, Pandit-Abid N, Rowe PJ, Deniz Y
Organizer
EAACI Hybrid Congress 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Novel predictive biomarkers for mepolizumab treatment in patients with severe asthma2021
Author(s)
Sasano H, Harada N, Sandhu Y, Tanabe Y, Harada S, Watanabe T, Sato Y, Nishimaki T, Abe S, Ueda S, Takeshige T, Matsuno K, Ito J, Nagaoka T, Atsuta R, Chiba A, Akiba H, Izuhara K, Miyake S, Takahashi K
Organizer
The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Serum periostin levels and periostin immunostaining were useful in the evaluation of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis patients2021
Author(s)
Ito J, Kamide Y, Fukutomi Y, Watai K, Sekiya K, Hayashi T, Saito I, Ono J, Nunomura S, Izuhara K, Harada N, Atsuta R, Takahashi K, Taniguchi M
Organizer
The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
Int'l Joint Research
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