Clarification of the mechanism of the treatment-resistance of allergic diseases and establishment of the strategy of the treatment for it

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08476
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 布村 聡 佐賀大学, 医学部, 准教授 (70424728) ; 南里 康弘 (宮内康弘) 佐賀大学, 医学部, 助教 (00382218)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: アレルギー / マトリセルラータンパク質 / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

アレルギー疾患における難治化機序の解明とそれに対する治療戦略の構築は, 当該領域における重要な課題である。我々は，線維芽細胞から産生されるマトリセルラータンパク質であるペリオスチンが，さまざまな炎症疾患に関与するとともに, 炎症における線維化形成に深く関与していることを明らかにしてきた。これに基づき, ペリオスチンがアレルギー疾患における新規の創薬標的となるとともに, アレルギー病態を反映するバイオマーカーとなることを示してきた。本研究では，ペリオスチン研究をさらに発展させ，アレルギー疾患の難治化機序の解明とそれに対する治療戦略の構築の課題に対するプロトタイプ（原型）となる解答を示すことを目指している。
本研究における昨年度の代表的な研究成果として，以下があげられる。我々は，以前，血中においてペリオスチンがIgAと複合体を形成して存在していることを明らかにしていた（Ono, Allergology International, 69, 111-120, 2020）。これまで確立していたペリオスチン測定キットは，IgAとの結合を受けることから，今回IgAとの結合の影響を受けない新規のペリオスチン測定キットを樹立した（Takai, Annals of Clinical Biochemistry, 59, 347-356, 2022）。
この研究成果は，ペリオスチンをアレルギー疾患のバイオマーカーとして臨床応用する上で, 非常に有用であると考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでの研究において，様々なアレルギー疾患の病態において，ペリオスチンが重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。特に，アトピー性皮膚炎の病態において，神経・免疫連関のメディエーターの一つとして痒みの発症機序にも関与していることを明らかにしている。このように，アレルギー疾患の病態解明を進めながら，アレルギー疾患における新規の創薬標的ととともに, アレルギー病態を反映するバイオマーカーとして確立を進めている。その中で，ペリオスチンを測定するための最適システムの確立は重要な課題であった。血中においてペリオスチンがIgAと複合体を形成して存在しているという以前の知見から，IgA複合体形成に影響されないペリオスチン測定キットの確立を目指していた。その結果，ペリオスチンとIgAの複合体形成機序を明らかにし，各抗ペリオスチンモノクローナル抗体の特徴を考慮して，目的とするペリオスチン測定キットの樹立に成功した。今後，従来のペリオスチン測定キットとともに，新規のペリオスチン測定キットを利用して，アレルギー疾患におけるペリオスチンのバイオマーカーとしての意義を確立し，新規体外診断薬として利用されることが期待される。

Strategy for Future Research Activity

前述したように，現在，ペリオスチンがアトピー性皮膚炎の病態において，神経・免疫連関のメディエーターの一つとして痒みの発症機序にも関与していることを明らかにしている。今後，ペリオスチンに対する阻害剤を探索して，アトピー性皮膚炎に対する新規の治療薬，特に痒みに対する治療薬の開発に取り組む。また，アレルギー疾患におけるペリオスチンのバイオマーカーとしての意義に関する解析を継続・拡大し，ペリオスチン測定キットを，アレルギー疾患に対する新規体外診断薬として確立することを目指す。

Causes of Carryover

次年度の物品費として必要なため生じた。翌年度に物品費として使用する予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] インデイアナ大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: インデイアナ大学
• [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: カロリンスカ研究所
• [Journal Article] Periostin-related progression of different types of experimental pulmonary hypertension: A role for M2 macrophage and FGF-2 signaling (2022)
  • Author(s): Yoshida T, Nagaoka T, Nagata Y, Suzuki Y, Tsutsumi T, Kuriyama S, Watanabe J, Togo S, Takahashi F, Matsushita M, Joki Y, Konishi H, Nunomura S, Izuhara K, Conway SJ, Takahashi K
  • Journal Title: Respirology Volume: 27 Pages: 529-538
  • DOI: 10.1111/resp.14249
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nasal polyp eosinophilia and FeNO may predict asthma symptoms development after endoscopic sinus surgery in CRS patients without asthma (2022)
  • Author(s): Kurokawa R, Kanemitsu Y, Fukumitsu K, Takeda N, Yap J, Ozawa Y, Masaki A, Ono J, Izuhara K, Nishiyama H, Fukuda S, Uemura T, Tajiri T, Ohkubo H, Maeno K, Ito Y, Oguri T, Takemura M, Suzuki M, Niimi A
  • Journal Title: Journal of Asthma Volume: 59 Pages: 1139-1147
  • DOI: 10.1080/02770903.2021.1897837
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Further evidence for association of YKL-40 with severe asthma airway remodeling (2022)
  • Author(s): Kimura H, Shimizu K, Tanabe N, Makita H, Taniguchi N, Kimura H, Suzuki M, Abe Y, Matsumoto-Sasaki M, Oguma A, Sato M, Takei N, Matsumoto M, Goudarzi H, Sato S, Ono J, Izuhara K, Hirai T, Nishimura M, Konno S
  • Journal Title: Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume: 128 Pages: 682-688
  • DOI: 10.1016/j.anai.2022.03.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In search of biomarkers: Can serum periostin predict bronchopulmonary dysplasia in premature infants? (2022)
  • Author(s): Go H, Ono J, Ohto H, Nollet KE, Sato K, Kume Y, Maeda H, Chishiki M, Haneda K, Ichikawa H, Kashiwabara N, Kanai Y, Ogasawara K, Sato M, Hashimoto K, Nunomura S, Izuhara K, Hosoya M
  • Journal Title: Pediatric Research Volume: 92 Pages: 1108-1114
  • DOI: 10.1038/s41390-021-01912-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of a novel ELISA system for measuring periostin independently of formation of the IgA complex (2022)
  • Author(s): Takai M, Ono J, Okamoto M, Fujimoto K, Kamei A, Nunomura S, Nanri Y, Ohta S, Hoshino T, Azuma A, Izuhara K
  • Journal Title: Annals of Clinical Biochemistry Volume: 59 Pages: 347-356
  • DOI: 10.1177/00045632221106068
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dupilumab is effective in patients with moderate-to-severe uncontrolled GINA-defined type 2 asthma irrespective of an allergic asthma phenotyp (2022)
  • Author(s): Rabe KF, FitzGerald JM, Bateman ED, Castro M, Pavord ID, Maspero JF, Busse WW, Izuhara K, Daizadeh N, Ortiz B, Pandit-Abid N, Rowe PJ, Deniz Y
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice Volume: 10 Pages: 2916-2924
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2022.06.036
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of periostin in vocal fold polyps (2022)
  • Author(s): Tateda Y, Ikeda R, Kakuta R, Ono J, Izuhara K, Ogawa T, Ise K, Shimada H, Murakami K, Murakami K, Nakamura Y, Katori Y, Ohta N
  • Journal Title: Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 258 Pages: 55-62
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J055
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 小児のアトピー性皮膚炎に対する新規体外診断薬の開発 (2022)
  • Author(s): 出原賢治
  • Organizer: 第62回日本臨床化学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 最新のアレルギー研究の動向 (2022)
  • Author(s): 出原賢治
  • Organizer: 第62回日本臨床化学会年次学術集会
  • Invited
• [Book] 内科学 第12版III (2022)
  • Author(s): 出原賢治
  • Total Pages: 490
  • Publisher: 朝倉書店
  • ISBN: 978-4-254-32280-4
• [Remarks] 佐賀大学医学部分子生命科学講座分子医化学分野
  • URL: https://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/medbiochem/