Dissection of innate immune pathogenesis of SLE by identifying novel hydroxychloroquine's mode of action

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08480
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: KONO HAJIME 帝京大学, 医学部, 教授 (60585074)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本田 浩章 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064) ; 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 客員教授 (70238814)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: SLE

Outline of Final Research Achievements

Neutrophils before and after hydroxychloroquine administration in patients with SLE were isolated by gradient method and their mRNA analysis (RNA sequencing) was performed. Of the 57773 genes in the whole genome, 575 genes had pairwise edgeR analysis, raw p-value <0.05 and absolute fold change >2-fold. Significant down-regulation of gene X was observed after hydroxychloroquine treatment. This gene is an inhibitory molecule of the Bax/Bak molecule, which is present in mitochondrial membranes and induces apoptosis, and future studies will elucidate the mechanism of the enhancement of NETosis and its regulation in SLE from mitochondrial function.

Free Research Field

リウマチ学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒドロキシクロロキンはSLEのアンカードラッグであるが、その薬効を発揮するメカニズムについての検討は現代の分子生物学的手法を用いては行われてこなかった。SLEにおける自然免疫メカニズムとして重要と考えられているのは好中球のNETosisによる好中球由来の細胞外トラップ（NETs）産生である。NETosisは、抗菌タンパク質でコーティングされた脱凝縮クロマチンの細胞外への放出を伴う細胞死であり、ミトコンドリア機能が関与する。本研究により、SLEにおけるミトコンドリア機能に関与するヒドロキシクロロキンの作用点が明らかとなった。新規介入点へと繋がると考えられる。