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2021 Fiscal Year Research-status Report

オルガノイド培養を応用した大腸癌に対する次世代個別化医療の実現に向けて

Research Project

Project/Area Number 21K08679
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

唐澤 秀明  東北大学, 大学病院, 助教 (30547401)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大沼 忍  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70451565)
山村 明寛  東北大学, 大学病院, 助教 (30814678)
黒羽 正剛  東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (70709469)
小峰 啓吾  東北大学, 大学病院, 助教 (10725807)
岡村 容伸  東北大学, 未来型医療創成センター, 助教 (00837495)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords大腸癌 / オルガノイド / MAPK / ERK阻害薬
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、腫瘍とオルガノイドが同様の抗癌剤感受性を持つことが前提であり、まず腫瘍と対になるオルガノイドの遺伝子変異を次世代シークエンス(NGS)を用いて解析した。その結果、腫瘍で検出された遺伝子変異の98~99%がオルガノイドと重複しており、このことから、分子標的薬などの遺伝子変異に対する治療を評価する上で、オルガノイドは妥当な手段であると思われた。
続いて大腸癌組織におけるMAPK経路の遺伝子変異がMAPK経路の下流にあるERKを阻害するERK阻害薬(SCH772984)の感受性を規定するかどうかを検証した。大腸癌の発生・進行においてMAPK経路は重要な役割を果たしているが、BRAFやRASなどの遺伝子変異によって活性化されることが知られており、ERK阻害薬は、BRAFやKRAS変異のある癌細胞株に増殖抑制効果が示されている。
はじめに、14種類の大腸癌細胞株を用いて、SCH772984の薬剤感受性試験を行った。その結果、全てのBRAF変異細胞株で感受性を認めたが、KRAS変異細胞株は半数が耐性であった。
13症例の大腸癌切除検体より培養したオルガノイドに対してSCH772984の薬剤感受性試験を行ったところ、BRAFまたはKRAS変異症例の7例中6例がSCH772984に感受性を示し、BRAF・KRAS野生型の6例中5例は耐性であった。BRAF・KRAS遺伝子変異の有無により、オルガノイドのSCH772984感受性を予測できる傾向を認めたが、必ずしも一致しない症例も存在しており、遺伝子変異に基づくアプローチはあくまでも感受性予測に留まると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ERK阻害薬に関する細胞株、オルガノイド感受性試験を行い、研究結果を英文誌に報告できた。

Strategy for Future Research Activity

本研究の限界として、今回はSCH772984に対する臨床の感受性を確認していないことがあげられる。また、オルガノイドは上皮のみの培養になるため、癌の微小環境や薬物動態などin vivoの環境を完全には再現できてはいない。また、今回は少数例の検討であるため、オルガノイドが個別化医療として理想的なアプローチであるかどうかを証明するためには、より多くの症例を対象としたさらなる分析が必要である。他薬剤における検証を含め、上記課題を解決すべく進めていく。

  • Research Products

    (4 results)

All 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] The association between ERK inhibitor sensitivity and molecular characteristics in colorectal cancer2021

    • Author(s)
      Tayama Hodaka、Karasawa Hideaki、Yamamura Akihiro、Okamura Yasunobu、Katsuoka Fumiki、Suzuki Hideyuki、Kajiwara Taiki、Kobayashi Minoru、Hatsuzawa Yuuri、Shiihara Masahiro、Bin Li、Gazi Md Yeashin、Sato Mizuki、Kumada Kazuki、Ito Shigehiro、Shimada Muneaki、Furukawa Toru、Kamei Takashi、Ohnuma Shinobu、Unno Michiaki
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 560 Pages: 59~65

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.04.130

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Wnt5a in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal cancer progression2021

    • Author(s)
      Hirashima Tomoaki、Karasawa Hideaki、Aizawa Takashi、Suzuki Takashi、Yamamura Akihiro、Suzuki Hideyuki、Kajiwara Taiki、Musha Hiroaki、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Ohnuma Shinobu、Nakayama Keiko、Unno Michiaki
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 568 Pages: 37~42

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.06.062

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Alternative microexon splicing by RBFOX2 and PTBP1 is associated with metastasis in colorectal cancer2021

    • Author(s)
      Mochizuki Yasushi、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Kikukawa Yuna、Ohira Masahiro、Karasawa Hideaki、Kobayashi Minoru、Ohnuma Shinobu、Unno Michiaki、Nakayama Keiko
    • Journal Title

      International Journal of Cancer

      Volume: 149 Pages: 1787~1800

    • DOI

      10.1002/ijc.33758

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大腸癌におけるERK阻害薬感受性とMAPK経路遺伝子変異の関連性2021

    • Author(s)
      田山穂高,唐澤秀明,山村明寛,梶原大輝,小林実,椎原正尋,島田宗昭,古川徹,亀井尚,大沼忍,海野倫明
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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