Identification of tumor-specific antigens to construct the novel combination immunotherapy

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08711
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 硲 彰一 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (50253159)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永野 浩昭 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10294050) ; 鈴木 伸明 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50526910) ; 松井 洋人 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60780781) ; 恒富 亮一 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (10420514) ; 荒木 令江 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80253722)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 癌

Outline of Annual Research Achievements

消化器癌では免疫チェックポイント阻害剤の効果が限定的である。その原因として癌微小環境における抑制性免疫と腫瘍の抗原性の低さが挙げられる。本研究では、癌変異に由来するネオアンチゲン由来ペプチドを同定する方法を確立する。
コーディング領域RNA由来ネオアンチゲンの同定のために、エクソン領域のアミノ酸変異を伴う遺伝子変異のうちRNAシークエンスにより遺伝子発現が高いタンパクに絞り、HLA結合能予測システムにより高いClass I結合能を持つネオアンチゲンペプチド候補を選択した。大腸癌6例についてのELISpot assayの結果、高TMB大腸癌症例では、低TMB大腸癌症例における平均スポット数の約4.2倍の平均スポット数が示された。また、低TMB症例平均スポット数に対して10倍以上のスポット数を示すペプチドが高TMB症例より2つ得られた。
TMB-high症例は転移性大腸癌であったことから、NGS解析により原発・転移巣での比較を行った。その結果、約7割は共通のmutationであり、約3割が原発巣でのみ確認され転移巣では消失していた。転移巣でのみ新しく確認された変異は僅か3%程度であった。ELISpot assayの結果、commonに位置したpeptidesは何れもspot数がカットオフ以下であった。著明なspot数を示したneoantigen peptideは原発巣でのみ見られ、肝転移巣からは検出されなかった。また、高い免疫原性を示したペプチドはHLA-A24トランスジェニックマウスを用いた系でもELISpotアッセイから高い免疫原性を示した。蛍光標識MHC/peptide complex tetramerを作製し、患者PBMCにおけるペプチド特異的TCR陽性細胞の検出を試みた所、ELISpot highペプチドtetramerでも陽性が確認された。

Research Products

• [Journal Article] IL-6 Levels Correlate with Prognosis and Immunosuppressive Stromal Cells in Patients with Colorectal Cancer (2023)
  • Author(s): Yamamoto Tsunenori、Tsunedomi Ryouichi、Nakajima Masao、Suzuki Nobuaki、Yoshida Shin、Tomochika Shinobu、Xu Ming、Nakagami Yuki、Matsui Hiroto、Tokumitsu Yukio、Shindo Yoshitaro、Watanabe Yusaku、Iida Michihisa、Takeda Shigeru、Hazama Shoichi、Tanabe Tsuyoshi、Ioka Tatsuya、Hoshii Yoshinobu、Kiyota Akifumi、et al.
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 30 Pages: 5267～5277
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13527-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase I study of a novel therapeutic vaccine as perioperative treatment for patients with surgically resectable hepatocellular carcinoma: The YCP02 trial (2023)
  • Author(s): Nakajima Masao、Hazama Shoichi、Tokumitsu Yukio、Shindo Yoshitaro、Matsui Hiroto、Matsukuma Satoshi、Nakagami Yuki、Tamada Koji、Udaka Keiko、Sakamoto Michiie、Saito Akira、Kouki Yasunari、Uematsu Toshinari、Xu Ming、Iida Michihisa、Tsunedomi Ryouichi、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Doi Shun、et al.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 53 Pages: 649～660
  • DOI: 10.1111/hepr.13900
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of multiple AI pipelines that predict neoadjuvant chemotherapy response of breast cancer using H&E‐stained tissues (2023)
  • Author(s): Shen Bin、Saito Akira、Ueda Ai、Fujita Koji、Nagamatsu Yui、Hashimoto Mikihiro、Kobayashi Masaharu、Mirza Aashiq H、Graf Hans Peter、Cosatto Eric、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki、Sato Eiichi、Matsubayashi Jun、Nagao Toshitaka、Cheng Esther、Hoda Syed AF、Ishikawa Takashi、Kuroda Masahiko
  • Journal Title: The Journal of Pathology: Clinical Research Volume: 9 Pages: 182～194
  • DOI: 10.1002/cjp2.314
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性のMSH-High大腸癌に対する免疫複合製剤による治療効果の向上 (2023)
  • Author(s): 中島正夫, 恒富亮一, 小佐々貴博, 木村祐太, 山本常則, 玉田耕治, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 硲彰一, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 切除可能大腸癌患者におけるIL-6発現と予後、腫瘍間質免疫抑制性細胞の関係 (2023)
  • Author(s): 山本常則, 恒富亮一, 中島正夫, 鈴木伸明, 友近忍, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 前田訓子, 飯田通久, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 肝癌幹細胞様細胞における免疫逃避能亢進 (2023)
  • Author(s): 木村祐太, 恒富亮一, 吉村清, 西山光郎, 中島正夫, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 友近忍, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 肝細胞癌に対するアテゾリズマブ＋ベバシズマブ療法により完全壊死を来した症例の免疫学的解析 (2023)
  • Author(s): 藤井敏之, 硲彰一, 日野啓輔, 沖田極, 徳光幸生, 新藤芳太郎, 中島正夫, 恒富亮一, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 新規複合免疫療法による肝細胞癌の腫瘍免疫原性向上の試み (2023)
  • Author(s): 小佐々貴博, 中島正夫, 恒富亮一, 徳光幸生, 松井洋人, 新藤芳太郎, 玉田耕治, 宇高恵子, 坂元亨宇, 齋藤彰, 中上裕有樹, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 硲彰一, 永野浩昭
  • Organizer: 第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 大腸癌に対する免疫チェックポイント阻害剤治療抵抗性改善を目的とした新規免疫アジュバント製剤による腫瘍免疫原性の向上 (2023)
  • Author(s): 中島正夫, 恒富亮一, 友近忍, 渡邊裕策, 徳光幸生, 新藤芳太郎, 松井洋人, 木村祐太, 山本常則, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 玉田耕治, 永野浩昭
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 肝癌幹細胞様細胞におけるNK細胞からの免疫逃避 (2023)
  • Author(s): 木村祐太, 恒富亮一, 吉村清, 西山光郎, 中島正夫, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 友近忍, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規がんワクチンによる肝細胞癌における腫瘍免疫原性向上の試み (2023)
  • Author(s): 小佐々貴博, 中島正夫, 恒富亮一, 徳光幸生, 松井洋人, 新藤芳太郎, 玉田耕治, 宇高恵子, 坂元亨宇, 齋藤彰, 中上裕有樹, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ヒト肝癌細胞株より誘導した癌幹細胞様細胞の特性 (2023)
  • Author(s): 恒富亮一, 吉村清, 中島正夫, 木村祐太, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 友近忍, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第166回日本獣医学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 抗VEGF抗体・抗EGFR抗体治療後の大腸がん肝転移巣におけるT細胞浸潤とTCRレパトア (2023)
  • Author(s): 恒富亮一, 清谷一馬, 徐明, 友近忍, 中島正夫, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第32回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] 肝癌幹細胞様細胞におけるNK細胞からの免疫逃避 (2023)
  • Author(s): 木村祐太, 恒富亮一, 吉村清, 西山光郎, 中島正夫, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 友近忍, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第32回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] 新規がんワクチンによる肝細胞癌における腫瘍免疫原性向上の試み (2023)
  • Author(s): 小佐々貴博, 中島正夫, 恒富亮一, 徳光幸生, 松井洋人, 新藤芳太郎, 玉田耕治, 宇高恵子, 坂元亨宇, 斎藤彰, 中上裕有樹, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第27回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] 大腸癌切除例における腫瘍局所のIL-6発現と腫瘍浸潤免疫細胞の関係 (2023)
  • Author(s): 山本常則, 恒富亮一, 中島正夫, 鈴木伸明, 友近忍, 渡邊裕策, 飯田通久, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 大腸癌微小環境におけるIL-6と腫瘍浸潤免疫細胞の関係 (2023)
  • Author(s): 山本常則, 恒富亮一, 中島正夫, 鈴木伸明, 吉田晋, 友近忍, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 前田訓子, 飯田通久, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会