2022 Fiscal Year Research-status Report
Development of a new therapeutic strategy for gallbladder cancer targeting MAML3 by the inhibition of both Hh and Notch signaling
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21K08712
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梁井 公輔 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10621055)
大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
三好 圭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70755272)
永井 俊太郎 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90755240)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | MAML3 / 胆嚢癌 / Hedgehogシグナル / NOTCHシグナル / 癌悪性形質誘導 / 新規治療法開発 / 増殖能 / 浸潤能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究目的は難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、転写共役因子Master mind like 3(MAML3)を標的としたHedgehogシグナル/Notchシグナルの両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することである。昨年度は、MAML3が胆嚢癌の癌悪性形質（増殖や浸潤）に関与している可能性を見出した。本年度は、まずMAML3抑制による悪性形質の抑制が、HedgehogシグナルやNOTCHシグナルを経由しているのかを検証した。MAML3 siRNAの導入によりMAML3発現を抑制した胆嚢癌細胞では、Hedgehogシグナルの標的遺伝子GLI1、PTCH1発現、およびNOTCHシグナルの標的遺伝子HES1/2/3発現が低下した。このことから、MAML3を介するシグナルがHedgehog/NOTCHシグナルを介する可能性が示唆された。胆嚢癌の悪性化誘導にHedgehogシグナルが関与していることは先の我々の研究で報告しているので、今回は胆嚢癌の悪性化誘導にNOTCHシグナルが関与しているかを検討した。NOTCHシグナルの阻害剤DAPTを使用して、胆嚢癌細胞のphenotypeを解析した。その結果、DAPTの投与で、胆嚢癌の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制されることが分かった。これまでの研究結果と本結果を合わせると、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されることが分かった。即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となることが示唆された。今後は、胆嚢癌の切除標本をMAML3で染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究結果と本結果を合わせると、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されることが分かった。即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、胆嚢癌の切除標本をMAML3で染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
昨年度使用した抗体や消耗品を使用でき、新たに購入する必要がなかったことが、次年度使用額が生じた理由と考えられる。今後は、胆嚢癌の切除標本を免疫染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定であり、その研究に使用したい。
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[Journal Article] PTPN3 could be a therapeutic target of pancreatic cancer2022
Author(s)
Onishi H, Iwamoto N, Sakanashi K, Koga S, Oyama Y, Yanai K, Nakamura K, Nagai S, Fujimura A, Nakayama K, Ozono K, Yamasaki A
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 42
Pages: 2869-2874
DOI
Peer Reviewed
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