腸内細菌による膵臓癌化学療法抵抗性の機序解明と革新的治療法開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08805
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 須田 亙 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (20590847) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420) ; 池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938) ; 古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80624973) ; 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364) ; 恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10459620) ; 阿部 恭平 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (30751292) ; 後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40338893)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 膵臓癌 / 肝癌 / 腸内細菌 / オートファジー / ライソゾーム / 化学療法抵抗性 / 癌微小環境 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

難治性消化器癌における腫瘍内腸内細菌とオートファジーの関係に着目した。まず膵臓癌切除検体を用いて、オートファジーのマーカーであるBeclin 1とLC3Bに関して免疫組織学的染色を行い、オートファジー活性を評価した。オートファジー活性は分布（Proportion score）、および強度（Intensity score）で評価した。生存解析ではBeclin 1、LC3B共に予後との有意な関係は示さなかったことから、オートファジー単独ではなく、オートファジーの誘導に関わる種々の因子との相互作用で癌微小環境において腫瘍の進展や抗癌剤耐性などに寄与している可能性が示唆された。また膵臓癌細胞株（PANC-1、MiaPaCa2）を用いて抗癌剤投与によるオートファジー活性の変化を確認した。塩酸ゲムシタビンを投与したPANC-1に対してマイクロアレイ解析を行い、オートファジー関連遺伝子や複数のライソゾーム酵素の遺伝子が発現上昇していることを同定した。さらに塩酸ゲムシタビン濃度依存的にオートファジー/ライソゾーム酵素が活性化することをLC3、SQSTM1/p62、酸性αグルコシダーゼ（GAA）のWestern blottingで確認した。GAA遺伝子をsiRNAを用いて抑制することにより塩酸ゲムシタビンによる抗腫瘍効果が増強され、アポトーシスの亢進が認められた。また同じく難治性癌である肝細胞癌の臨床検体を用いて癌部および非癌部の16S rRNAシークエンスを施行したところ、α diversityとPermanova (β diversity)の結果から、腫瘍部と非腫瘍部では菌叢の全体構造に有意な差がみられ、肝細胞癌では癌部において正常肝組織と比較して、Proteobacteriaが有意に多く、Firmicutesが少ないという結果であった。

Research Products

• [Journal Article] The Signal Intensity Ratio of Pancreas to Spleen in Magnetic Resonance Imaging Can Predict Nonalcoholic Fatty Liver Disease After Pancreaticoduodenectomy (2024)
  • Author(s): Tsunematsu Masashi、Haruki Koichiro、Shirai Yoshihiro、Onda Shinji、Furukawa Kenei、Okui Norimitsu、Abe Kyohei、Sakamoto Taro、Gocho Takeshi、Ikegami Toru
  • Journal Title: Pancreas Volume: 53 Pages: e310～e316
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000002306
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enrichment of Bacteroides fragilis and enterotoxigenic Bacteroides fragilis in CpG island methylator phenotype-high colorectal carcinoma (2024)
  • Author(s): Takashima Yasutoshi、Kawamura Hidetaka、Okadome Kazuo、Ugai Satoko、Haruki Koichiro、Arima Kota、Mima Kosuke、Akimoto Naohiko、Nowak Jonathan A.、Giannakis Marios、Garrett Wendy S.、Sears Cynthia L.、Song Mingyang、Ugai Tomotaka、Ogino Shuji
  • Journal Title: Clinical Microbiology and Infection Volume: NA Pages: NA
  • DOI: 10.1016/j.cmi.2024.01.013
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inverse relationship between Fusobacterium nucleatum amount and tumor <scp>CD274</scp> (<scp>PD‐L1</scp>) expression in colorectal carcinoma (2023)
  • Author(s): Ugai Tomotaka、Shimizu Takashi、Kawamura Hidetaka、Ugai Satoko、Takashima Yasutoshi、Usui Genki、V?yrynen Juha P、Okadome Kazuo、Haruki Koichiro、el al
  • Journal Title: Clinical &amp; Translational Immunology Volume: 12 Pages: e1453
  • DOI: 10.1002/cti2.1453
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Usefulness of the cachexia index as a prognostic indicator for patients with gastric cancer (2023)
  • Author(s): Nakashima Keigo、Haruki Koichiro、Kamada Teppei、Takahashi Junji、Nakaseko Yuichi、Ohdaira Hironori、Furukawa Kenei、Suzuki Yutaka、Ikegami Toru
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 7 Pages: 733～740
  • DOI: 10.1002/ags3.12669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel combined C‐reactive protein‐albumin ratio and modified albumin‐bilirubin score can predict long‐term outcomes in patients with hepatocellular carcinoma after hepatic resection (2023)
  • Author(s): Aida Takashi、Haruki Koichiro、Akaoka Munetoshi、Furukawa Kenei、Onda Shinji、Shirai Yoshihiro、Shiozaki Hironori、Takahashi Keita、Oikawa Tsunekazu、Ikegami Toru
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 8 Pages: 143～150
  • DOI: 10.1002/ags3.12727
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Right-Lateral Pringle Maneuver Using Endovascular Clip for Open and Laparoscopic Hepatectomy After Esophagectomy (with Video) (2023)
  • Author(s): Nakaseko Yuichi、Haruki Koichiro、Nakashima Keigo、Furukawa Kenei、Suzuki Yutaka、Ikegami Toru
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 30 Pages: 7371～7372
  • DOI: 10.1245/s10434-023-14119-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Liver Only Living Donor Transplantation for Polycystic Disease in a Patient on Chronic Hemodialysis: Case Report (2023)
  • Author(s): Yanagaki Mitsuru、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Taniai Tomohiko、Akaoka Munetoshi、Shirai Yoshihiro、Abe Kyohei、Onda Shinji、Matsumoto Michinori、Uwagawa Tadashi、Ikegami Toru
  • Journal Title: Transplantation Proceedings Volume: 55 Pages: 1095～1097
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Open Thoracic Drainage Followed by Proximal Splenic Artery Embolization for Massive Hydrothorax Before Living Donor Liver Transplantation (2023)
  • Author(s): Taniai Tomohiko、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Yanagaki Mitsuru、Hamura Ryoga、Akaoka Munetoshi、Tsunematsu Masashi、Onda Shinji、Shirai Yoshihiro、Uwagawa Tadashi、Ikegami Toru
  • Journal Title: Transplantation Proceedings Volume: 55 Pages: 884～887
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular Characteristics of Early-Onset Colorectal Cancer According to Detailed Anatomical Locations: Comparison With Later-Onset Cases (2023)
  • Author(s): Ugai Tomotaka、Haruki Koichiro、Harrison Tabitha A.、Cao Yin、Qu Conghui、Chan Andrew T.、Campbell Peter T.、Akimoto Naohiko、Berndt Sonja、Brenner Hermann、Buchanan Daniel D、el al
  • Journal Title: American Journal of Gastroenterology Volume: 118 Pages: 712～726
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002171
• [Journal Article] Prognostic role of detailed colorectal location and tumor molecular features: analyses of 13,101 colorectal cancer patients including 2994 early-onset cases (2023)
  • Author(s): Ugai Tomotaka、Akimoto Naohiko、Haruki Koichiro、Harrison Tabitha A.、Cao Yin、Qu Conghui、Chan Andrew T.、Campbell Peter T.、Berndt Sonja I.、Buchanan Daniel D、et al
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 58 Pages: 229～245
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01955-2
• [Presentation] 予後から定義するBorderline resectable肝細胞癌と集学的治療戦略 (2023)
  • Author(s): 春木 孝一郎, 恩田 真二, 古川 賢英, 安田 淳吾, 恒松 雅, 柳垣 充, 谷合 智彦, 及川 恒一, 猿田 雅之, 池上 徹
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] レンバチニブ耐性肝細胞癌におけるマイトファジーの亢進 (2023)
  • Author(s): 赤岡 宗紀 柳垣 充, 春木 孝一郎, 古川 賢英, 石崎 俊太, 恒松 雅, 奥井 紀光, 松本 倫典, 坂本 太郎, 後町 武志, 池上 徹
  • Organizer: 第82回日本癌学会総会
• [Presentation] 膵癌患者の組織とリキッドバイオプシー検体を用いた分子プロファイリングの有用性 (2023)
  • Author(s): 柳垣 充, 宇和川 匡, 上野 敏秀, 今井 健太, 高橋 数冴, 新井田 厚司, 恒松 雅, 白井 祥睦, 春木 孝一郎, 古川 賢英, 後町 武志, 池上 徹, 間野 博行, 高阪 真路
  • Organizer: 第82回日本癌学会総会
• [Presentation] 予後から定義するBorderline resectable肝細胞癌とその治療戦略 (2023)
  • Author(s): 春木 孝一郎, 播本 憲史, 池上 徹
  • Organizer: JDDW 2023
• [Presentation] 肝細胞癌におけるARID4Bの分子生物学的意義と予後予測因子としての有用性の検討 (2023)
  • Author(s): 柳垣 充, 春木 孝一郎, 古川 賢英, 恩田 真二, 石崎 俊太, 恒松 雅, 白井 祥睦, 奥井 紀光, 松本 倫典, 坂本 太郎, 後町 武志, 丹治 芳明, 五十嵐 陽介, 谷合 智彦, 池上 徹
  • Organizer: JDDW 2023