Cardioprotective effects of new therapeutic agents for heart failure in brain-dead rats.

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08958
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 上林 卓彦 関西医科大学, 医学部, 教授 (10273640)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩崎 光生 関西医科大学, 医学部, 講師 (80528365)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 臓器保護 / 移植

Outline of Annual Research Achievements

9週齢のSDラットをセボフルランの吸入で緩徐導入した後に気管切開・人工呼吸した。頸動脈と頸静脈に24Gのカニューラを挿入して動静脈ラインを確保した。次に頭蓋内に4FrのFogarty catheterを挿入した。開胸して心尖部より左心室に圧カテーテルと容量カテーテルを挿入し、左心室のPV loopを描出した。その後、頭蓋内に留置したバルーンを膨らませることで脳死を導入した。
コントロール群では、脳死から240から360分の間に心機能が低下して心停止に至る結果が得られた。収縮期血圧、左室駆出率、dp/dt maxが徐々に低下していき、脳死360分後には約50%が心停止となった。
心不全治療薬のデータを取る前にポジティブコントロールとして、鎮静作用だけでなく、臓器保護効果が報告されているデクスメデトミジンの効果を調べた。デクスメデトミジン5μg/kg/hの持続静脈内投与により、脳死360分後でも心停止することがなく、左室駆出率、dp/dt maxがコントロール群に比べて高く維持された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

急速に脳死導入すると心不全・肺水腫を起こして心停止するため、脳死後に心機能が低下するデータを取ることができなかったが、頭蓋内のバルーンを拡張させる時の圧を測定することで脳死直後の心停止を減らすことができた。
コントロール群の血行動態に関するデータの採取が終わったため、現在、ポジティブコントロール群としてデクスメデトミジンの臓器保護作用を調べている。
デクスメデトミジン5μg/kg/hの持続静脈内投与によって、脳死360分後でも血行動態が維持できることがわかった。
次年度は他の心不全治療薬を投与して、脳死ラットの心機能への影響をデクスメデトミジンと比較して調べることができると考えている。

Strategy for Future Research Activity

心不全治療薬であるlevosimendan, omecamtiv mecarbi, cimaglermin alfa, urocortin-2, empaglifozinを投与して、脳死導入後の血圧、脈拍、左室駆出率、dp/dt maxの経時的な変化を測定する。
また、各心不全治療薬を投与した脳死ラットにアドレナリン10μg/kgを静脈投与することで不整脈を誘発し、アドレナリン投与後3分間で発生した不整脈の種類・頻度・持続時間を比較する。
デクスメデトミジン群に比して心機能保護、抗不整脈作用をしめした薬剤について、投与した群の左心室の心筋組織を採取する。ウエスタンブロッティングを行い、PI3kinase-Akt経路に関わるタンパク質の発現・リン酸化を定量し、コントロール群と比較することにより各種薬剤の強心作用・心筋保護作用に関与するメカニズムを明らかにする予定である。

Causes of Carryover

心機能測定用の圧カテーテル・容量カテーテルをこれまで使用したものを流用したため、その分を使用しなかった。
カテーテルは消耗品であり、破損した場合は新規に購入する予定である。