Mechanisms of TRP channel activation and its downstream signaling as potential therapeutic targets in glioblastoma

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K09112
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Inoue Hana 東京医科大学, 医学部, 講師 (20390700)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷藤 章太 東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: TRPM7 / 膠芽腫 / マグネシウム

Outline of Final Research Achievements

TRPM7 channel activity, which promotes cell proliferation and migration in glioblastoma, is regulated by intracellular Mg. In this study, we newly found that the intracellular Mg sensitivity of TRPM7 is regulated by the interaction between two domains; TRPM7 channel domain and the kinase domain. We hypothesized that disregulation of this intarcetion promote proliferation and migration in glioblastoma. We generated mutants of candidate phosphorylated amino acids existing between the two domains, and found that the Serine1107 mutation altered Mg sensitivity. We also analyzed the downstream signals of TRPM7 activation by RNAseq and found that genes related to lipid metabolism were upregulated. These findings suggest that glioblastoma proliferation and migration are promoted via these upregulation.

Free Research Field

生理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

学術的意義：TRPM7はイオンチャネルとキナーゼ活性を併せ持つ、非常にユニークなイオンチャネルであるが、現在までのところこの二つの機能ドメインが一つの分子内に存在する生理学的意義は不明である。本研究はその一つの解としてキナーゼドメインがイオンチャネルの細胞内Mg感受性を調節していることを明らかにした。この調節にはキナーゼ活性は必要ではなく、構造的相互作用を介していた。
社会的意義：TRPM7が、増殖・遊走・浸潤を促進することが知られる悪性腫瘍細胞は膠芽腫にとどまらない。すなわち本研究で明らかとなった活性調節メカニズムは、膠芽腫のみならず、他の悪性腫瘍細胞でも同様と考えられる。