2023 Fiscal Year Research-status Report
去勢抵抗性前立腺癌における細胞間連絡機構を介した進展機序の解明と分子基盤
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21K09406
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
内木 拓 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50551272)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河合 憲康 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (20254279)
内木 綾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236)
永井 隆 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (20813447)
惠谷 俊紀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (30600754)
飯田 啓太郎 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (30713945)
安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153)
野崎 哲史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50813432)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 去勢抵抗性前立腺癌 / 細胞間連絡 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、前立腺癌の罹患率は急激に上昇している。これまでの研究から前立腺癌は、特に高齢者に生じること、治療の第一選択であるホルモン療法(去勢術)を行っても、効果がなくなり(castration resistant prostate cancer:CRPC)、骨へと転移することが知られている。CRPCには、ドセタキセルに代表される抗癌剤の効果も限定的であり、新たな医薬品の開発が望まれている。近年、薬剤耐性機序として、アンドロゲン受容体(androgen receptor:AR)に関する基礎的研究成果が蓄積されてきた。中でもアンドロゲン結合部位を欠損させることにより、アンドロゲン遮断下でも活性化する、ARスプライシングバリアントの一つであるAR-V7が、CRPCの薬剤耐性に強く関与することが明らかになってきた。しかしCRPCの進展・転移メカニズムに関しては不明な点が多く、ヒトの病態をよく模倣したモデルも少ないという問題点がある。
私たちは今回、独自のCRPC転移モデルにおいて去勢抵抗性を獲得する前後でcDNAマイクロアレイを行った結果、CRPCにおいてこれまで文献上報告のない遺伝子connexin43(Cx43)の発現低下を、新たに発見した。connexinタンパクはギャップ結合の構成タンパクであり、マイクロRNAなどの低分子物質の交換により隣接の細胞と連絡する。この機構はgap junctional intercellular communication (GJIC)と呼ばれ、生体の恒常性の保持に重要な役割を演じる。そこで動物モデルによって免疫組織学的解析を行うと、CRPCは、Cx43の発現低下によるGJICによるコミュニケーション能低下を獲得していること、またin vitorの解析でCx43の発現を回復すると、CRPCの増殖能に変化が生じることが解明できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
in silico解析によってCx43の発現低下を認めた群の予後が不良であることを解明できた。またoverexpression系を構築し、実際の細胞増殖に関しても解析ができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
動物モデルでの解析を加えて、臨床応用にむけたデータ収集に取りかかる予定である。
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| Causes of Carryover |
次年度にヒト検体を用いた解析を行うことを計画している。具体的には、マイクロアレイを行い、マイクロRNA群と病理検体のデータから、細胞間コミュニケーションの低下を引き起こす、CRPCを発症する可能性の高い進展リスク因子を層別化する。そして、実際にホルモン療法を行う症例の血清サンプルと病理検体と年齢、血清PSA値、テストステロン値などの臨床パラメータと予後との関連を解析することで、CRPCの発症リスクを検証する。得られたマイクロRNAステータスに基づく臨床データベースを構築することで介入試験のデザインの基盤とする。
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