2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism of ectopic calcification by high-resolution mass spectrometry
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21K09873
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
清水 真人 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (70380277)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上垣 浩一 近畿大学, 農学部, 教授 (00356544)
野崎 剛徳 大阪大学, 歯学部附属病院, 准教授 (30263304)
三浦 治郎 大阪大学, 歯学部附属病院, 助教 (70437383)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | コラーゲンの糖化 / 糖化最終産物（AGEs） / AGEs受容体（RAGE） / 歯髄内結石 / 架橋型AGEs / 蛍光検出 / RAGE阻害剤（FPS-ZＭ1） / AGEs阻害剤（アラゲブリウム） |
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| Outline of Annual Research Achievements |
還元糖はタンパク質のアミノ基と結合し、不可逆的に糖化最終産物（AGEs）が生成する。糖の摂取は生体にとって必須であるため加齢にともなってAGEsは生体に蓄積していく。また糖尿病では血中の糖濃度の上昇することでAGEsの蓄積は加速する。コラーゲンの糖化は骨においては骨代謝異常を生じ、骨質の低下から骨粗鬆症の原因となっている。歯においては歯髄腔内の異所性石灰化が増加することが報告されており。糖尿病モデルラットの臼歯内でも血糖値上昇にともなって歯髄内結石の増加が相関していることを認めた。歯髄内石灰化のメカニズム解明のため糖尿病モデルラットを用いてAGEs受容体（RAGE)の発現を調べたところ糖尿病の病態悪化にともなってAGEsが歯や血管壁、尾コラーゲンに蓄積しており相関してRAGEも増加していた。またAGEs→RAGEの経路を阻害する阻害剤（FPS-ZM1）を投与したところ、AGEsによって惹起されるHIF-1,IL-6発現などの炎症反応が低下していることを認めた。生体内で生成した架橋型AGEsを分解するとされている薬物、アラゲブリウムの効果をin vitroで確認したのち、糖尿病モデルラットに投与したところHIF-1,IL-6に加えてVEGFの発現もFPS-ZＭ1よりも強く抑制することを認めた。またこれまで架橋型AGEsとして、市販の標品が入手可能で特異的な蛍光を有しており物性的な研究が多くなされているペントシジンを対象として解析を進めてきたが、高齢者や糖尿病の患者の象牙質コラーゲンからはペントシジン以外の蛍光を持つ架橋型AGEsが多く含まれていることを認めており、AGEsの生体への影響をさらに拡張していく必要があることがわかった。
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