2021 Fiscal Year Research-status Report
抗酸化nano-medicineは歯周病菌感染が誘導するNASH肝発癌を抑止する
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21K11668
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
山縣 憲司 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00420084)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
内田 文彦 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | NASH / 歯周病菌 / Oral-Gut-Liver axis / Nrf2 / RNP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸内細菌叢に加え口腔内細菌叢の異常(dysbiosis)は肥満におけるNASHの発症と肝発癌を促進する. 一方, 生体の酸化ストレスセンサーであるKeap1-Nrf2 pathwayの異常は酸化ストレスの増大より肝発癌を誘発する. 本学で開発されたSqstm1:Nrf2遺伝子二重欠失(DKO)マウスでは, 肥満と随伴するdysbiosisにより増大した細菌菌体成分リポ多糖(LPS)が, Gut-Liver axisのルートを介して, 肝の炎症性障害と線維化反応の蔓延によりNASH発症と肝発癌(約15％)に至る. 本研究では, Nrf2欠失マウスに歯周病菌を口腔内に感染させ, 歯周病菌感染がOral-Gut-Liver axisのルートを介して肝発癌の促進因子であるか検討する. 一方, 本学で開発された抗酸化nano-medicine(低分子量ニトロキシドラジカルを中心に位置する直径40nmのpH非応答性レドックス粒子: RNP)は, 経口投与により腸管, 肝臓に高濃度に集積し, 血漿中に高濃度に滞留する. RNP は悪玉活性酸素種を選択的に消去し顕著な抗酸化作用を発揮するより, LPSによる肝障害を軽減し, 肝発癌を抑止する可能性がある. 本年度は, 抗酸化ストレス応答能の減衰したNrf2欠失マウスに歯周病菌を感染させ, 肝病変の表現型について検証した.
LPS投与Nrf2-KOマウスは，WTと比較して高脂肪食摂餌による体重の増加が有意に抑制され，摘出した肝臓の重量もWTと比較して低値であった．
肝組織の病理学的解析では，Nrf2-KOはWTと比較して，炎症細胞浸潤が高度であり，線維化の出現が認められた．糖負荷およびインスリン負荷試験では，Nrf2-KOよりもWTで耐糖能異常の悪化が認められた．肝組織の定量的PCR解析では，LPS投与群でWTマウスよりもNrf2-KOマウスで，炎症性サイトカインIl-1betaと肝線維化促進因子Tgf-beta1が有意に増加していた．高脂肪食摂餌とP.g 菌由来LPS投与によるNASHモデルにおいて，Nrf2の欠失は肥満とインスリン抵抗性を介さずにNASHの炎症線維化を悪化させた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高脂肪食摂餌とP.g 菌由来LPS投与によるNASHモデルにおいて，Nrf2の欠失は肥満とインスリン抵抗性を介さずにNASHの炎症線維化を悪化させた．歯周病原菌を原因とするNASHにおいてNrf2は防御的に機能し，新規治療標的と成り得ると考えられた．
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| Strategy for Future Research Activity |
Nrf2-KOをベースに作製したKupffer細胞を含むマクロファージのみにNrf2を発現するマクロファージ特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2 m-res）にも同様にNASHを誘導し，表現型を比較検討する．これより臓器特異的なNrf2の役割解析を進める．
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| Causes of Carryover |
令和3年度末に発注した物品の納品が遅延したため．
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Shohei Takaoka, Fumihiko Uchida, Hiroshi Ishikawa, Junko Toyomura, Akihiro Ohyama, Miho Watanabe, Hideki Matsumura, Aiki Marushima, Seiichiro Iizumi, Satoshi Fukuzawa, Naomi Ishibashi-Kanno, Kenji Yamagata, Toru Yanagawa, Yuji Matsumura, Hiroki Bukawa2022
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