2022 Fiscal Year Research-status Report
抗酸化nano-medicineは歯周病菌感染が誘導するNASH肝発癌を抑止する
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21K11668
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
山縣 憲司 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00420084)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
内田 文彦 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | NASH / 歯周病菌 / Oral-Gut-Liver axis / Nrf2 / 遺伝子改変マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
歯周病原菌のリポ多糖（LPS）は，腸肝連関を介してNASHの発症進展に関与する．酸化ストレス防御の司令塔Nrf2がNASHを防御することを報告したが，Nrf2は肝細胞における酸化ストレス消去のほか，小腸のバリア機能，Kupffer細胞の貪食能にも重要な役割を果たす．Nrf2は，P.gとそのLPSに対しても防御機能を果たすことが推測されるが，全身Nrf2遺伝子欠失マウス（Nrf2-KO）を用いた解析では，組織細胞ごとのNrf2の機能解明は困難である．本研究は，Kupffer細胞を含むマクロファージのみにNrf2を発現するマクロファージ特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2 m-res）を作製・解析し，歯周病原菌のLPSが誘導するNASHにおけるマクロファージのNrf2の役割を明らかにすることを目的とする．
Nrf2 m-resをCre-loxPシステムを用いて作製した．雄性5週齢のNrf2-KO，Nrf2 m-res，野生型マウス（WT）に高脂肪食を17週間摂餌させ，後半6週間にP.g 由来LPS（0.3mg/kg）を週２回腹腔内投与してNASHを誘導した．23週齢でと殺し，体組成，肝病理評価，肝組織qPCRによりNASH病態を比較解析した．
Nrf2-KOはWTと比べ肝炎症および線維化が有意に高度であったが，Nrf2 m-resではそれらが改善した．肝組織のqPCR解析でも，Nrf2-KOはWTと比べ炎症性サイトカインIl-1β，Tlr2と肝線維化促進因子Tgfβ1の発現が有意に増加したが，Nrf2 m-resでは減少する傾向が認められた．
Kupffer細胞を含むマクロファージのNrf2は，当該NASHモデルの肝炎症と線維化の進行を抑止した．歯周病原菌由来のLPSが誘導するNASHの進展において，マクロファージのNrf2は重要な防御因子と考えられる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高脂肪食摂餌とP.g 菌由来LPS投与によるNASHモデルにおいて，Nrf2の欠失は肥満とインスリン抵抗性を介さずにNASHの炎症線維化を悪化させた．歯周病原菌を原因とするNASHにおいてNrf2は防御的に機能し，新規治療標的と成り得ると考えられた．
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| Strategy for Future Research Activity |
Nrf2-KOをベースに作製したKupffer細胞を含むマクロファージのみにNrf2を発現するマクロファージ特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2 m-res）では，NASHの表現型が改善することが判明した．今後は，マクロファージにおけるNrf2の果たす役割に着目して，臓器特異的なNrf2の役割解析を進める予定である．
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| Causes of Carryover |
研究試薬の納品が遅延したため．
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[Journal Article] Antioxidative Self-Assembling Nanoparticles Attenuate the Development of Steatohepatitis and Inhibit Hepatocarcinogenesis in Mice2022
Author(s)
Watahiki T, Okada K, Miura I, To K, Tanaka S, Warabi E, Kanno N, Yamagata K, Gotoh N, Suzuki H, Ariizumi S, Tsuchiya K, Nagasaki Y, Shoda J
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Journal Title
Antioxidants
Volume: 11
Pages: 1939
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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