2022 Fiscal Year Research-status Report
Mechanism of favorable effects of hydrogen with animal models of human NAFLD/NASH
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21K11718
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
齋藤 誠 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80535021)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
呉 世昶 アール医療専門職大学, リハビリテーション学部, 教授 (10789639)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852)
佐藤 英介 順天堂大学, 保健医療学部, 准教授 (00439150)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 水素 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝脂肪量 / 酸化ストレス / 脂質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
過度の飲食や運動不足、喫煙等の不健康な生活習慣の積み重ねを原因とする非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease：NAFLD）は、飲酒歴がない、または飲酒量が少ないにも関わらずアルコール性肝障害に類似した脂肪性肝障害を呈する病態のことであり、肝細胞に脂肪沈着のみを認める単純性脂肪肝と、脂肪沈着に加えて肝細胞の壊死・炎症・線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）に大別される。NASHは肝硬変や肝細胞癌に進展する可能性が高く、単純性脂肪肝の段階で適切に治療を施しておくことが重要となる。現在、NAFLD/NASHに対しては、運動療法、食事療法、投薬等の様々な治療法が取り入れられているが、患者側の理由も含め、治療の継続が困難となるケースが多い。水素は細胞の抗酸化能を向上させ、免疫機能の正常化を介して脂質代謝を亢進することが知られており、現在では，水素の医療利用に関する研究が飛躍的に進展している。
本研究は、水素の抗酸化作用、さらには水素が生体防御関連遺伝子群を活性化する作用機序に注目し、NAFLDからNASHへの進行に対し、水素摂取による防御的役割（病態予防や進展抑制）および治療法の効果を明らかにすることを目的としている。水素摂取による治療法をNAFLD患者に適応した報告は少なく、水素が生体の構成要素であることから、副作用がない新たな治療法として臨床応用の可能性があると考えられ、本治療法を確立できた際には臨床的意義が大きい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、8週齢の雄性C57BL/6J野生型マウスを対象に、高濃度水素水を自由摂取させる群（水素水群）と純水を自由摂取させる群（純水群）に分け、4週間飼育し、以下の項目について水素水摂取による変化を調査した。
1)体組成の測定：体重の測定と小動物用X線CT装置を使用してマウス全身画像を撮影し、得られた画像から皮下脂肪、内臓脂肪、筋肉量および体脂肪率の4項目を比較した結果、4週間の水素水摂取によって体脂肪率が有意に減少することが示された。2)ミトコンドリア代謝系分子の発現レベルの解析：水素水群では純水群に比べ、骨格筋組織において細胞内エネルギー調節因子AMPKの有意な増加が観察された。また、肝臓組織では抗老化作用や細胞ストレス耐性を向上させるSirT1の有意な増加が示された。3)脂質代謝の解析：骨格筋組織では脂質のβ酸化を促進するCPT1b、肝臓組織では脂肪分解を促進するATGLの発現レベルが水素水群で有意に増加した。4)Nrf2とその標的遺伝子群発現レベルの解析：両組織において、4週間の水素水摂取により、抗酸化転写因子Nrf2と酸化ストレス除去系分子の発現が有意に減少した。5)自然免疫活性亢進の解析：両組織において、4週間の水素水摂取により、急性期の炎症応答調節因子NF-kB p65の発現が有意に減少した。
水素には抗酸化作用があり、また細胞内のミトコンドリアを活性化させるとされる。これにより、継続的な水素水摂取によって、酸化ストレスを軽減し、脂質代謝を促進することで、NAFLDから非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）への進行を抑止する可能性が非常に高いと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
運動療法はNAFLD治療の基本とされているが、NAFLD患者にとって運動療法の実践と継続は困難である。本研究結果は、水素水の長期投与が筋疲労や筋損傷の抑制、運動耐容能の向上につながる可能性を示唆している。水素水が有する抗酸化作用により、骨格筋ミトコンドリア機能を保護し、運動中のエネルギー供給を円滑化する可能性がある。水素水の長期投与だけでもNAFLDの改善効果が期待できまるが、運動療法を併用することで、さらなる治療効果が見込まれる。水素水を利用することで、体力の低下や運動を避ける傾向のあるNAFLD患者の運動の継続、習慣化や生活習慣病の予防に水素が貢献する可能性がある。
今後の研究では、運動時に骨格筋酸化的損傷を抑制する水素の抗酸化作用の詳細なメカニズムや、対象とした代謝経路以外への水素の影響を検証する。水素水の長期投与による運動耐容能向上の分子メカニズムの解明を目的とする。
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| Causes of Carryover |
国際学会での成果発表を計画していたが、新型コロナウイルス感染拡大の影響で取りやめたこと、さらには、マウス実験においてマンパワー不足が原因で2ヶ月程度の遅れが生じ、血液データを使った検査の一部が令和4年度中に実施できなかったことが、次年度使用額が発生することになった理由である。令和5年度は、コロナ禍が収束の方向に向かっていること、実験の遅れの原因であったマンパワー不足が解消される見込みであることから、令和4年度に使用せずに繰り越した額を含め、適切に使用できる見込みである。
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