2023 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト膵管上皮細胞におけるKRAS遺伝子変異による代謝変化が惹起する癌化機構の解明
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21K15368
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 辰典 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40882890)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 膵がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌の多段階発癌過程では初期のKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて、どのように他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、その後の明確な分子機構は分かっていない。本研究ではこれまでに、KRAS遺伝子変異がグルタミン・アスパラギン酸などの特定の細胞内のアミノ酸を枯渇させることを報告してきた。いっぽう近年の報告では、高血糖などの代謝異常が遺伝子変異を誘発すると言われている。すなわち、代謝異常も遺伝子変異の原因となりうる。そこで、本申請では、KRAS変異が導入された膵管上皮細胞で惹起されるグルタミン・アスパラギン酸の枯渇がプリン・ピリミジンプールのインバランスを惹起し、その他のドライバー遺伝子の変異を続発的に誘発するのではないか、すなわち「遺伝子変異が惹起する代謝リプログラミングによる細胞癌化機構」というコンセプトを検証することをとしている。本年度は、前年度までの結果をもとに、不死したヒト正常膵管上皮細胞にCRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いてKRAS遺伝子に変異を導入し、遺伝子発現変化や代謝変化をはじめとするKRAS変異が惹起する表現型を検討た。その結果、プロリンの枯渇やグルタミンの変化などが同定された。KRAS変異を導入した、ヒトの正常膵管上皮細胞を解析することで膵発癌の初期過程を解明する研究を進めことが一番の特色である。さらに、この結果をふまえて、オートファージ―阻害薬が膵癌の治療に有効であることもデータとして得られた。
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