Development of biomarkers of estrogen therapy for aromatase inhibitor-resistant recurrent breast cancer

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K15571
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Mori Hitomi 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70795541)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ER陽性乳癌 / アロマターゼ阻害剤耐性 / エストロゲン受容体 / シングルセル解析 / エストロゲン療法 / DHT

Outline of Final Research Achievements

The benefit of endocrine therapy is normally observed for cancers with 10% or more of cells posi-tive for ER expression. We compared the gene expression profiles in both ESR1+ and ESR1- cells in ER+ tumors following estrogen treatment. Our single-cell RNA sequencing analysis of estro-gen-stimulated (SC31) and estrogen-suppressed (GS3) patient-derived xenograft models offered an unprecedented opportunity to address the molecular and functional differences between ESR1+ and ESR1- cells. While estrogen should activate ERα and stimulate ESR1+ cells, our findings re-garding ESR1- cells were important, indicating that the proliferation of ESR1- cells in ER+ cancer is also influenced by estrogen. Another valuable finding from our studies was that estrogen also upregulated a tumor-suppressor gene, IL-24, only in GS3. Estrogen increased the percentage of cells expressing IL-24, associated with the estrogen-dependent inhibition of GS3 tumor growth.

Free Research Field

乳癌

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

内分泌療法を選択する際、必ずしもER100％陽性である必要はないが、ホルモン依存性乳癌のER－細胞に関する情報はほとんどない。エストロゲン療法の有用性・安全性は確立していないため、日本の乳癌診療ガイドライン2022年版では、治療として推奨されていない。エストロゲンが乳癌の退縮を誘導するメカニズムを解明し、ER陽性閉経後乳癌、AI耐性症例の中でエストロゲン治療の効果が期待できる症例を予測するバイオマーカーを特定することができれば、既存の薬剤でAI耐性再発乳癌患者を救うことが可能となる。本研究ではIL24がバイオマーカーになる可能性を示唆し、今後エストロゲン療法の適応をしぼる一助になると考える。