PVT1 RNAに着目した新たなリンパ腫の分子病態解明と新規標的治療への応用

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K15579
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 水野 昌平 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (70556638)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: PVT1 / 環状RNA / long non-coding RNA / リンパ腫 / 8q24 / びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

Outline of Annual Research Achievements

染色体8q24（以下、8q24）は増幅や染色体14q32との転座により、8q24に座位する遺伝子、とりわけMYCを過剰発現し、悪性化に密接に関わる。血液腫瘍では、MYCの過剰発現は特にバーキットリンパ腫の病態形成、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）や骨髄腫の予後に関連する。最近、8q24との相互転座をもつ骨髄腫の患者や細胞株において転座部位が、MYCではなくMYC近傍にあるPVT1であることが見出された。PVT1は8q24に座位し、MYCの57kb下流に位置する全長200kbを超えるnon-protein coding geneである。さまざまながん腫の病態に関わるPVT1や環状PVT1の詳細な分子機序は依然として不明である。研究代表者は、8q24領域のゲノム増幅とPVT1の高発現をもつDLBCL症例からリンパ腫細胞株AMU-ML2を樹立した（Mizuno et al, FEBS open bio, 2018）。アレイCGH解析により、そのHSRはMYCとPVT1の両遺伝子を含んでいた。また、AMU-ML2は、8q24転座を伴う他のB細胞リンパ腫細胞株と比べてPVT1や環状PVT1の高発現を認めた。さらに、薬剤感受性試験ではAMU-ML2において顕著なビンクリスチン感受性の低下を認め、PVT1に加え環状PVT1がこの耐性機序に関わる可能性が示唆された。2021年度より、DLBCL患者検体におけるMYC、PVT1や環状PVT1の発現をコントロール検体と比較し解析を行っている。DLBCLは低悪性度B細胞リンパ腫やその他のリンパ腫に比べ、MYCや環状PVT1は高発現を示す傾向であったが、PVT1の発現の上昇は認めていない。DLBCL細胞株にMYC、PVT1や環状PVT1をノックダウンすることにより、MYCや環状PVT1が細胞増殖増加、R-CHOP療法の各薬剤の感受性低下に寄与することを確認している。

Research Products

• [Journal Article] Allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia with <i>BCR::ABL1</i> fusion (2024)
  • Author(s): Mizuno Shohei、Takami Akiyoshi、Kawamura Koji、Harada Kaito、Masayoshi Masuko、Yano Shingo、Ito Ayumu、Ozawa Yukiyasu、Ouchi Fumihiko、Ashida Takashi、Nawa Yuichiro、Ichinohe Tatsuo、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Yanada Masamitsu
  • Journal Title: eJHaem Volume: 5 Pages: 369～378
  • DOI: 10.1002/jha2.877
• [Journal Article] Prognostic factors in haploidentical transplantation with post-transplant cyclophosphamide for acute myeloid leukemia (2024)
  • Author(s): Shibata Sho、Arai Yasuyuki、Kondo Tadakazu、Mizuno Shohei、Yamasaki Satoshi、Akasaka Takashi、Doki Noriko、Ota Shuichi、Maruyama Yumiko、Matsuoka Ken-ichi、Nagafuji Koji、Eto Tetsuya、Tanaka Takashi、Ohigashi Hiroyuki、Nakamae Hirohisa、Onizuka Makoto、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Yanada Masamitsu
  • Journal Title: Cytotherapy Volume: N.A Pages: N.A
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2024.02.010
• [Journal Article] ARK5 enhances cell survival associated with mitochondrial morphological dynamics from fusion to fission in human multiple myeloma cells (2024)
  • Author(s): Karnan Sivasundaram、Hanamura Ichiro、Ota Akinobu、Vu Lam Quang、Uchino Kaori、Horio Tomohiro、Murakami Satsuki、Mizuno Shohei、Rahman Md Lutfur、Wahiduzzaman Md、Hasan Muhammad Nazmul、Biswas Mrityunjoy、Hyodo Toshinori、Ito Hideaki、Suzuki Atsushi、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Hosokawa Yoshitaka、et al
  • Journal Title: Cell Death Discovery Volume: 10 Pages: 56
  • DOI: 10.1038/s41420-024-01814-w
• [Journal Article] Comparison of Allogeneic Transplant Outcomes Between Matched Sibling Donors and Alternative Donors in Patients Over 50 Years of Age with Acute Myeloid Leukemia: 8/8 Allele-Matched Unrelated Donors and Unrelated Cord Blood Provide Better Leukemia-Free Survival Compared with Matched Sibling Donors During Nonremission Status (2024)
  • Author(s): Konuma Takaaki、Yamasaki Satoshi、Ishiyama Ken、Mizuno Shohei、Hayashi Hiromi、Uchida Naoyuki、Shimabukuro Masashi、Tanaka Masatsugu、Kuriyama Takuro、Onizuka Makoto、Ishiwata Kazuya、Sawa Masashi、Tanaka Takashi、Ohigashi Hiroyuki、Fujiwara Shin-Ichiro、Matsuoka Ken-ichi、Ota Shuichi、et al
  • Journal Title: Transplantation and Cellular Therapy Volume: 30 Pages: 215.e1～215.e18
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2023.12.002
• [Journal Article] Real-world clinical characteristics of post-essential thrombocythemia and post-polycythemia vera myelofibrosis (2023)
  • Author(s): Shide Kotaro、Takenaka Katsuto、Kitanaka Akira、Numata Akihiko、Kameda Takuro、Yamauchi Takuji、Inagaki Atsushi、Mizuno Shohei、Takami Akiyoshi、Ito Shinichi、Hagihara Masao、Usuki Kensuke、Maekawa Takaaki、Sunami Kazutaka、Ueda Yasunori、Tsutsui Miyuki、Ando Miki、Komatsu Norio、Ozawa Keiya、Kurokawa Mineo、et al
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 103 Pages: 97～103
  • DOI: 10.1007/s00277-023-05528-4
• [Journal Article] Changing trends in the risk factors for second primary malignancies after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma before and after the introduction of proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs (2023)
  • Author(s): Takamatsu Hiroyuki、Matsuda Tomohiro、Mizuno Shohei、Takahashi Tsutomu、Fuchida Shin-ichi、Hanamura Ichiro、Kataoka Keisuke、Tsukada Nobuhiro、Matsumoto Morio、Hangaishi Akira、Doki Noriko、Uchida Naoyuki、Sawa Masashi、Maruyama Yumiko、Kurahashi Shingo、Nagafuji Koji、Harazaki Yoriko、et al
  • Journal Title: Haematologica Volume: 108 Pages: 3399～3408
  • DOI: 10.3324/haematol.2023.283202
• [Journal Article] Nationwide prospective survey of secondary myelofibrosis in Japan: superiority of DIPSS-plus to MYSEC-PM as a survival risk model (2023)
  • Author(s): Shide Kotaro、Takenaka Katsuto、Kitanaka Akira、Numata Akihiko、Kameda Takuro、Yamauchi Takuji、Inagaki Atsushi、Mizuno Shohei、Takami Akiyoshi、Ito Shinichi、Hagihara Masao、Usuki Kensuke、Maekawa Takaaki、Sunami Kazutaka、Ueda Yasunori、Tsutsui Miyuki、Ando Miki、Komatsu Norio、Ozawa Keiya、Kurokawa Mineo、et al
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 13 Pages: 110
  • DOI: 10.1038/s41408-023-00869-9
• [Journal Article] External validation and extended application of the transplant conditioning intensity score in acute myeloid leukemia (2023)
  • Author(s): Yanada Masamitsu、Shimomura Yoshimitsu、Mizuno Shohei、Matsuda Kensuke、Kondo Tadakazu、Doki Noriko、Tanaka Masatsugu、Fukuda Takahiro、Ara Takahide、Uchida Naoyuki、Onizuka Makoto、Sawa Masashi、Ozawa Yukiyasu、Hiramoto Nobuhiro、Ota Shuichi、Kanda Junya、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Okamoto Shinichiro、et al
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 58 Pages: 1096～1103
  • DOI: 10.1038/s41409-023-02037-w
• [Journal Article] Adverse impact of delay of platelet recovery after autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma (2023)
  • Author(s): Okada Yosuke、Kimura Fumihiko、Kurita Naoki、Takahashi Hiroyuki、Shimazu Yutaka、Mizuno Shohei、Uchida Naoyuki、Kataoka Keisuke、Hiramoto Nobuhiro、Ota Shuichi、Kako Shinichi、Tsukada Nobuhiro、Kanda Yoshinobu、Kurahashi Shingo、Doki Noriko、Nishikawa Akinori、Kim Sung-Won、Hangaishi Akira、et al
  • Journal Title: Cytotherapy Volume: 25 Pages: 1212～1219
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2023.05.015
• [Journal Article] Development of TCR-T cell therapy targeting mismatched HLA-DPB1 for relapsed leukemia after allogeneic transplantation (2023)
  • Author(s): Barakat Carolyne、Inagaki Yuichiro、Mizuno Shohei、Nishio Nobuhiro、Katsuyama Naoya、Sato Yoshie、Kobayashi Miki、Ozeki Kazutaka、Iida Hiroatsu、Tomita Akihiro、Sawa Masashi、Demachi-Okamura Ayako、Takahashi Yoshiyuki、Nishikawa Hiroyoshi、Akatsuka Yoshiki
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 118 Pages: 252～266
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03621-y
• [Journal Article] Efficacy and safety of allogeneic hematopoietic cell transplantation in acute myeloid leukemia patients aged &gt; 65 years with unfavorable cytogenetics (2023)
  • Author(s): Yamasaki Satoshi、Mizuno Shohei、Iwasaki Makoto、Seo Sachiko、Uchida Naoyuki、Shigesaburo Miyakoshi、Nakano Nobuaki、Ishiwata Kazuya、Uehara Yasufumi、Eto Tetsuya、Takase Ken、Kawakita Toshiro、Tanaka Masatsugu、Sawa Masashi、Katayama Yuta、Nawa Yuichiro、Makoto Onizuka、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、et al
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 102 Pages: 1549～1559
  • DOI: 10.1007/s00277-023-05243-0
• [Presentation] Identifying the Optimal Conditioning Intensity of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukemia in Complete Remission (2023)
  • Author(s): Yoshimitsu Shimomura, Sho Komukai, Tetsuhisa Kitamura, Tomotaka Sobue, Satoshi Yamasaki, Tadakazu Kondo, Shohei Mizuno, et al
  • Organizer: ASH 2023 第65回米国血液学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of Age on Outcome in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Undergoing Upfront Autologous Hematopoietic Cell Transplantation from the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Global Study (2023)
  • Author(s): Shohei Mizuno, MD, PhD1*, Luuk Gras Sr, et al.
  • Organizer: ASH 2023 第65回米国血液学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] No evidence for improved overall survival or progression-free survival in multiple myeloma patients aged 70-75 undergoing frontline autologous stem cell transplantation compared to a non-transplant strategy (2023)
  • Author(s): Riva E, Kastritis E, Gras L, Koster L, Caillot D, Tucci A, Lanza F, Musso M, Sirvent A, Illes A, Ram R, Bonifazi F, Bourhis JH, Zuckerman T, Mizuno S, et al
  • Organizer: 49th annual meeting of the EBMT
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] International Differences in Baseline Characteristics and Practice Patterns in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Undergoing Upfront Autologous Stem Cell Transplantation (2023)
  • Author(s): L. Garderet, L. Gras, L. Koster, A. D’Souza, N. Estrada, H. Parameswaran, W. Saber, A. Cowan, M. Iida, O. Shin, H. Takamatsu, S. Mizuno, et al.
  • Organizer: 49th annual meeting of the EBMT
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] WorldwideNetwork for Blood and MarrowTransplantation (WBMT) Global Studyon Baseline Characteristicsand ClinicalOutcomesin NewlyDiagnosedMultiple MyelomaPatients UndergoingUpfrontAutologousStem CellTransplantation, a StudyOff 61,725 Patients from629 Centers (2023)
  • Author(s): L. Garderet, L. Gras, L. Koster, A. D’Souza, N. Estrada, H. Parameswaran, W. Saber, A. Cowan, M. Iida, O. Shin, H. Takamatsu, S. Mizuno, et al.
  • Organizer: 49th annual meeting of the EBMT
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BCR::ABL1融合遺伝子を有する急性骨髄性白血病に対する同種造血細胞移植成績 (2023)
  • Author(s): 水野 昌平, 高見 昭良, 河村 浩二, 原田 介斗, 増子 正義, 矢野 真吾, 伊藤 歩, 小澤 幸康, 大内 史彦, 芦田 隆司, 名和 由一郎, 一戸 辰夫, 福田 隆浩, 熱田 由子, 柳田 正光
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 急性骨髄性白血病における同種移植前処置強度スコアの外部検証 (2023)
  • Author(s): 柳田 正光, 下村 良充, 水野 昌平, 松田 健佑, 近藤 忠一, 土岐 典子, 田中 正嗣, 福田 隆浩, 荒 隆英, 内田 直之, 鬼塚 真仁, 澤 正史, 小澤 幸泰, 平本 展大, 太田 秀一, 諫田 淳也, 神田 善伸, 一戸 辰夫, 岡本 真一郎, 熱田 由子, 小沼 貴晶
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 急性骨髄性白血病における移植後シクロホスファミドを用いたハプロ移植の予後因子解析 (2023)
  • Author(s): 柴田 翔, 新井 康之, 近藤 忠一, 山崎 聡, 水野 昌平, 中前 博久, 荒 隆英, 衛藤 徹也, 長藤 宏司, 鬼塚 真仁, 福田 隆浩, 熱田 由子, 柳田 正光
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会