2021 Fiscal Year Research-status Report
骨形成環境による多発性骨髄腫の腫瘍進展の抑制：腫瘍抑制性ニッチの分子病態の解明
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21K16244
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
藤井 志朗 徳島大学, 病院, 講師 (00618473)
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2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 骨髄間質細胞 / 骨芽細胞 / 骨形成 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、多発性骨髄腫に対する新規薬の臨床応用により、治療成績は改善し生存期間が延長しつつあるが、多発性骨髄腫は人口の高齢化とともに急速な増加傾向にあり、現在においても依然治癒が望めないままである。骨髄腫では進行性の広範な骨破壊性病変が形成され急速な骨量の減少をきたす。骨髄腫骨病変部では破骨細胞の誘導と共に、骨髄間質細胞の骨芽細胞への分化が抑制されており、これらの細胞は骨髄腫ニッチというべき骨髄腫の進展に好適な細胞環境を形成し、骨髄腫細胞に治療抵抗性を賦与する。しかし、プロテアソーム阻害薬などが奏効した症例では骨芽細胞分化が回復し、骨形成が惹起されるが、そのような場合は腫瘍進展も抑制されることが経験されるようになった。成熟骨芽細胞が骨髄腫の進展に如何なる影響を及ぼすかは不明である。そこで本研究では骨芽細胞分化誘導が骨髄腫細胞の生存・増殖に及ぼす影響とその分子機序を明らかにする。
骨髄微小環境の骨髄間質細胞や破骨細胞との共存により、骨髄腫細胞のIRF4-PIM2-cMyc経路を活性化され、骨髄腫細胞は骨髄内で生存、増殖活性を高めていることが示された。これと対照的に、骨芽細胞との共存培養した骨髄腫細胞株においては、IRF4-PIM2-cMyc系の発現が抑制され、カスパーゼ3が活性化していた。骨髄間質細胞が成熟骨芽細胞へと分化誘導すると、IL-6の発現が減少するとともにosteoprotegerinやmiR125bの発現が増加した。今後、さらに詳細に骨形成反応がもたらす腫瘍抑制の分子機序を探索する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨髄腫骨病変微小環境の重要な骨髄腫支持細胞である骨髄間質細胞とその骨髄間質細胞から分化誘導された成熟骨芽細胞が骨髄腫細胞の生存・増殖に及ぼす影響とその分子機序を明らかにするため以下の検討を行った。前骨芽細胞株MC3T3-E1細胞にBMP-2を添加し骨芽細胞分化を誘導させた。無処理のMC3T3-E1細胞は骨髄腫細胞株5TGM1, RPMI8226, U266のIRF4-PIM2-cMyc経路を活性化し増殖を促進したが、石灰化結節を形成するまで分化誘導させたMC3T3-E1細胞は逆にのIRF4-PIM2-cMyc経路を抑制しカスパーゼ3が活性化され、これらの骨髄腫細胞株にアポトーシスを誘導した。骨髄腫細胞株でのアポトーシスの誘導は骨髄腫細胞数と活性化成熟骨芽細胞との比率が重要であり、骨髄腫細胞数が少ないほどアポトーシスの誘導が顕著であった。骨髄腫細胞の密度が5x105/ml以上だと増殖抑制効果が減弱した。また、活性化成熟骨芽細胞に由来する腫瘍増殖抑制活性は、接触阻害下でも認められ、石灰化結節を形成している成熟骨芽細胞を固定したものでも認められた。また、MC3T3-E1細胞を成熟骨芽細胞へと分化誘導させると、IL-6の発現が減少するとともにosteoprotegerinやmiR125bの発現が増加した。
従って、成熟骨芽細胞は、骨髄腫細胞にアポトーシスを誘導することが示された。骨髄腫でみられる骨芽細胞分化の抑制は、骨破壊性病変の形成を促進させるのみならず、成熟骨芽細胞による骨髄腫細胞の生存・増殖の抑制を回避させていると考えられる。したがって、骨芽細胞分化の誘導は、骨破壊の防止のみならず骨髄腫の進展抑制にも有効な新規治療法となる可能性が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨髄間質細胞が成熟骨芽細胞へと分化誘導すると、IL-6の発現が減少するとともにosteoprotegerinやmiR125bの発現が増加した。そこで現在、miR125bの発現を抑制したMC3T3-E1細胞を作成中である。作成できれば、骨髄腫細胞と共培養し。腫瘍増殖への影響を検討し、成熟骨芽細胞由来miR125bの骨髄腫細胞株でのアポトーシスの誘導を検討する。同時に、骨髄腫細胞のmiR125bの発現、成熟骨芽細胞由来miR125bの骨髄腫細胞への移行、miR125bの骨髄腫細胞の生物学的な活性へ及ぼす影響を検討する。プロテアソーム阻害薬やPIM阻害薬、TAK1阻害薬が成熟骨芽細胞へと分化誘導を惹起させるが、このような処理により誘導した活性化成熟骨芽細胞のmiR125bの発現レベルや骨髄腫細胞に対するアポトーシス誘導活性を検討するとともにその背景機序を明らかにし、さらに詳細に骨形成反応がもたらす腫瘍抑制の分子機序を探索する。
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Research Products
(15 results)
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[Presentation] Down-regulation of the IRF4-SLAMF7 axis in MM cells by CELMoDs and HDAC inhibition.2021
Author(s)
Yusuke Inoue, Takeshi Harada, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Resumption of myeloma cell sensitivity to proteasome inhibitors by PIM and Akt inhibition2021
Author(s)
Kimiko Sogabe, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Asuka Oda, Yusuke Inoue, Ryohei Sumitani, Tomoko Maruhashi, Masahiro Oura, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Diagnostic efficacy of non-invasive ultrasound shear wave elastography for hepatic AL amyloidosis.2021
Author(s)
Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Shiro Fujii, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Kumiko Kagawa, Susumu Nishio, Tetsu Tomonari, Masahiro Abe
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Expansion of γδ T cells by CELMoDs and enhancement of their anti-myeloma effects by elotuzumab.2021
Author(s)
Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Rhohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Induction of elotuzumab’s ADCC activity by Th1-like γδ T cells towards osteoclasts as well as myeloma cells.2021
Author(s)
Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
Organizer
EH2021 26th Congress of European Hematology Association
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[Presentation] Mechanisms for the resistance to proteasome inhibitors in myeloma cells: the role of PIM2 and Akt kinase activation and NRF2 accumulation2021
Author(s)
Kimiko Sogabe Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Asuka Oda, Yusuke Inoue, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Masaki Ri, Shinsuke Iida, Masahiro Abe
Organizer
第46回日本骨髄腫学会学術集会
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[Presentation] Development of combinatory treatment of Th1-like γδ T cells with elotuzumab against osteoclasts as well as myeloma cells.2021
Author(s)
Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Rhohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
Organizer
第46回日本骨髄腫学会学術集会
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[Presentation] The importance of retaining physical functions to prevent SRE in multiple myeloma.2021
Author(s)
Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Hamano, Masateru Kondo, Naoto Okada, Yoshimi Bando, Itsuro Endo, Masahiro Abe
Organizer
第46回日本骨髄腫学会学術集会
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[Presentation] The importance of retaining physical functions to prevent skeletal-related events in multiple myeloma patients with bone disease.2021
Author(s)
Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Hamano, Masateru Kondou, Naoto Okada, Yoshimi Bando, Itsuro Endo, Masahiro Abe
Organizer
The 48th annual meeting of European Calcified Tissue Society (ECTS)
