抗がん剤誘発性末梢神経障害を緩和する物質の探索と作用機序の解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K17121
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 飯島 洋介 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (10867196)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 神経毒性 / プロテアソーム阻害剤 / 抗酸化剤

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、抗がん剤有害事象の一つである末梢神経障害を緩和する物質を探索し、その作用機序を解明することである。抗がん剤誘発性末梢神経障害の発生は、抗がん剤の種類、投与量によって決まるが詳細は不明な点が多い。
抗がん剤有害事象の評価を腫瘍選択性で客観視するために、ヒト口腔内環境を構築する種々の正常細胞と口腔扁平上皮がん、さらには神経様細胞の抗がん剤に対する細胞傷害活性を測定した。分子標的治療薬、殺細胞性抗がん剤で入手可能であった20種類の抗がん剤の中では、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブが神経様細胞をもっとも強く傷害することがわかった。また、ボルテゾミブは、口腔扁平上皮がん細胞株にも細胞傷害作用を強く発揮した。これは、ボルテゾミブの有害事象として末梢神経障害が多いこと、あらゆるタイプのがん細胞株に細胞傷害性を示すとする報告と一致している。
本年度は、白金製剤、タキサン系抗がん剤が抗酸化剤で神経毒性が緩和するかを検討した。またプロテアソーム阻害剤は、抗酸化剤で神経毒性が緩和したが、さらに抗酸化剤の種類を増やして検討を行った。各種抗がん剤の50％細胞生存率を測定するためにMTTアッセイを行い、抗酸化剤と各種抗がん剤とのコンビネーション実験を行った。その結果、抗酸化剤の最大有効濃度が測定できた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

抗がん剤誘発性末梢神経障害の報告が多い、白金製剤、微小管阻害剤、タキサン系抗がん剤、プロテアソーム阻害剤と、抗酸化剤を組み合わせるコンビネーション実験では、プロテアソーム阻害剤のみ神経毒性を緩和していることが確認できた。しかし、腫瘍細胞株である口腔がん細胞の抗腫瘍効果を減弱する事実が判明し、現在詳細を解析中である。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、引き続き、神経様細胞を用いた神経毒性を緩和する薬剤を探索する。加えて、プロテアソーム阻害剤に注目し、口腔がん細胞株への影響、抗腫瘍効果を減弱する作用機序について詳細に検討する予定である。抗酸化剤の作用時間によって抗腫瘍効果に影響あるか否か、についても詳細に検討する。

Causes of Carryover

抗酸化剤の影響で抗腫瘍効果が損なうという知見が得られた為、動物実験に移行せずにさらに細胞株を使用した基礎実験を継続することになり、次年度使用額が生じた。抗酸化剤の作用時間によって抗腫瘍効果が損なわれないようであれば速やかに動物実験に移行する。