Ribosomal synthesis of peptidomimetics bearing non-amide backbones

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K18233
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Katoh Takayuki 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (90567760)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2024-03-31
• Keywords: ペプチド医薬 / ヒドラジノ酸 / アミノキシ酸 / ペプチドミメティック / 翻訳合成 / リボソーム / tRNA

Outline of Final Research Achievements

We have developed a novel methodology that enables ribosomal synthesis of peptidomimetics bearing non-amide backbones. We succeeded in introducing hydrazinoamide bond and oxyamide bond using α-hydrazino acid and α-aminooxy acid, respectively. Using this method, random peptide libraries containing multiple α-hydrazino acids or α-aminooxy acids have been constructed and applied to screening of peptides that bind to target proteins. The binding affinity, inhibitory activity, serum stability, and membrane permeability of the resulting peptides have also been evaluated.

Free Research Field

ケミカルバイオロジー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ペプチド医薬は、従来の有機小分子医薬並みの低い分子量と抗体医薬に匹敵する高い特異性を併せ持ち、新しい医薬品リード化合物として近年注目を集めている。一方で、天然型L-α-アミノ酸のみからなるペプチドにはペプチダーゼ耐性の低さや膜透過性の低さといった課題がある。本研究で確立した非アミド結合性ペプチドミメティック主鎖骨格翻訳合成技術により構築したライブラリを用いてmRNAディスプレイによるスクリーニングを行えば、ペプチダーゼ耐性や膜透過性の向上のみならず、標的タンパク質への結合力の向上も期待され、新規ペプチド医薬開発の有力なプラットフォームとなる。