2021 Fiscal Year Research-status Report
Discovery and validation of high-performance recombinant ligands
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21K18250
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 細胞増殖因子 / ネオバイオロジクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞増殖因子は他に置き換えられない顕著な薬効をもつが、医薬として利用されている増殖因子は一部にとどまっている。最大の理由は、生体内安定性の低さや医薬としての化学特性が不十分であることに起因している。私たちは、RaPIDスクリーニングにより、HGF（肝細胞増殖因子）やMET受容体に結合する環状ペプチドを取得し、優れた分子特性や応用を検証した（Nature Commun, 2015; Scientific Rep, 2018; Nature Chem Biol, 2019）。とりわけ、MET受容体に結合する環状ペプチドを架橋することにより、MET受容体の2量体形成を誘導、その結果としてMET受容体を活性化する化学合成METリガンド（合成HGF）の創成に成功した。一方、環状ペプチドをファルマコフォアとして、その配列を任意のscaffoldタンパク質に移植/graftする（Lasso-Graft法）ことによって、新たな標的特異性や新機能をscaffoldタンパク質に付与できることを示した（Nature Commun, 2021）。本方法は菅裕明博士（東京大学）、高木淳一博士（大阪大学）によって確立された手法である。そこで、Lasso-Graft法により、MET結合ペプチド配列（aMD4）をFc部分にgraftすることによって（Fcは2量体ゆえFc分子内2箇所にaMD4配列が呈示される）、MET活性化能と同時に、血中で高度に安定な「超機能HGF」を創成できる可能性を考えた。本年度、MET結合配列をヒトIgGのFc分子内にgraftすることにより、HGFとほぼ同等のMET活性化能をもつ分子（aMD4-Fc）を創成することに成功した。aMD4-Fcをマウスに投与したところ、10日ほど経っても、MET活性化を引き起こす濃度が維持された。抗体なみの高い血中安定性をもつMETアゴニストタンパク質を創成することに成功した（論文投稿中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画に沿って順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画に沿って研究を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた理由：当初の計画では本計画の目的の一つであるFcをscaffoldとするMETアゴニストの取得に、より多くの時間と研究資材を投入する予定であったが、当初に比べ、より短い時間、短い研究資材の使用によって、研究目的の一つを達成する高性能分子を取得することができたため。
使用計画：R3年度において、本計画の目的の一つである、FcをscaffoldとするMETアゴニストを取得できたことから、マウス疾患モデルでの生理活性や薬効の検証をR4年度に実施予定である。ヒト肝細胞に置換したマウス（フェニックスマウス）での生理活性の検証を行うとともに、疾患モデルでの薬効検証としてNASH（非アルコール性脂肪肝炎）を予定しており、実験動物の入手、モデル作成や検証に使用する計画である。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] N-glycosylation regulates MET processing and signaling.2022
Author(s)
Saitou A, Hasegawa Y, Fujitani N, Ariki S, Uehara Y, Hashimoto U, Saito A, Kuronuma K, Matsumoto K, Chiba H, Takahashi M.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Pages: 1292-1304
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lasso-grafting of macrocyclic peptide pharmacophores yields multi-functional proteins.2021
Author(s)
Mihara E, Watanabe S, Bashiruddin NK, Nakamura N, Matoba K, Yumi Sano, Maini R, Yin Y, Sakai K, Arimori T, Matsumoto K, Suga H, Takagi J.
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 12
Pages: 1543
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Macrocyclic peptide-conjugated tip for fast and selective molecular recognition imaging by high-speed atomic force microscopy.2021
Author(s)
Puppulin L, Kanayama D, Terasaka N, Sakai K, Kodera N, Umeda K, Sumino A, Marchesi A, Weilin W, Tanaka H, Fukuma T, Suga H, Matsumoto K, Shibata M.
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Journal Title
ACS Appl Material Interfaces
Volume: 13
Pages: 54817-54829
DOI
Peer Reviewed
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