2023 Fiscal Year Annual Research Report
Discovery and validation of high-performance recombinant ligands
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21K18250
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 細胞増殖因子 / ネオバイオロジクス / HGF / MET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞増殖因子は他に置き換えられない顕著な生理活性をもつが、化学的な特性により、医薬として利用される増殖因子は一部にとどまる。私たちはHGFやMET受容体に高い親和性で特異結合する環状ペプチドを取得した(Nature Commun, 2015; Nature Chem Biol, 2019)。また、環状ペプチド配列をscaffoldタンパク質に内挿/graftすることによって、標的結合性を様々なscaffoldタンパク質に付与できることを示した(Lasso-Graft法)(Nature Commun, 2021)。一方、増殖因子受容体はダイマー化によって活性化されることから、MET結合ペプチド配列が2ヶ所内挿されたタンパク質はMET受容体のダイマー化、すなわちMET活性化能をもつ可能性がある。本研究はLasso-Graftタンパク質工学技術を用いて、超機能バイオロジクスを取得することを目的としている。MET結合ペプチド配列(aMD4)を、ヘテロダイマータンパク質であるIgG Fc部分に内挿することによって、Fc分子内にaMD4配列が2ヶ所呈示されたFcが得られた。同分子によるMET活性化を評価した結果、HGFと同等のMET活性化能をもつことが検証された。マウスでの検討から、投与後10日を経過しても、MET活性化を引き起こす同分子の血中濃度が維持された。すなわち、HGFに匹敵するMET活性化能に加え、血中で高度に安定な“HGF-mimetic”を創成することに成功した。長期血中安定性をもつ分子による疾患治療への応用を考慮し、NASH肝疾患モデルにおいて顕著な薬効を示すことが検証された。さらに、MET活性化はニューロンの生存を促す。そこで、血液脳関門/BBBを通過することが可能な抗トランスフェリン受容体抗体のFc領域にaMD4を内挿することによって、MET活性化能と同時に、脳実質内ニューロンに到達する超機能分子を創成することに成功した(Nature Biomed Eng, 2023)。 以上、汎用性の高い分子技術を用いることによって、従来には達成されなかった、高機能細胞増殖因子の創成に成功した。
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[Journal Article] Designing receptor agonists with enhanced pharmacokinetics by grafting macrocyclic peptides into fragment crystallizable regions.2023
Author(s)
Sakai K, Sugano-Nakamura N, Mihara E, Rojas-Chaverra NM, Watanabe S, Sato H, Imamura R, Voon DC, Sakai I, Yamasaki C, Tateno C, Shibata M, Suga H, Takagi J, Matsumoto K.
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Journal Title
Nature Biomedical Engineering
Volume: 7
Pages: 164-176
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Two-chain mature hepatocyte growth factor-specific positron emission tomography imaging in tumors using 64Cu-labeled HiP-8, a non-standard macrocyclic peptide probe.2023
Author(s)
Warashina S, Sato H, Zouda M, Takahashi M, Wada Y, Passioura T, Suga H, Watanabe Y, Matsumoto K, Mukai
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Journal Title
Molecular Pharmaceutics
Volume: 20
Pages: 2029-2038
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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