Synthetic studies on cyclic imine natural products that induce selective apoptosis in human cancer cell lines

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K19061
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Makoto Sasaki 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (80235267)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: ポルチミン / 環状イミン天然物 / アポトーシス誘導 / 全合成 / 構造活性相関 / 機能解析

Outline of Final Research Achievements

Total synthetic studies on portimines, which induce apoptosis selectively in human cancer cell lines with high potency, were conducted. Key features of the synthetic route include an asymmetric Diels-Alder reaction and asymmetric stannylation to construct two key fragments, Stille-type reaction of thioester and α-oxyalkylstannane for fragment coupling, and a ring-closing metathesis to form advanced intermediate with 14-membered macrocyclic ring. Further studies toward the total synthesis of portimines are now underway.

Free Research Field

天然物合成化学、有機化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ポルチミン類は新規な構造を有する環状イミン天然物であり、ヒトがん細胞に対して強力なアポトーシスの誘導を引き起こし、強力な細胞増殖抑制活性を示す一方で、マウスに対する急性毒性が低い。さらに、細胞膜透過性が高いためin vivo動物試験において有望な薬物動態が期待されている。従って、ポルチミン類及び類縁体の合成は、官能基密集型天然物の新たな合成戦略と方向性を示すと同時に、新しいタイプのアポトーシス誘導抗がん剤リード化合物の創製やアポトーシスのケミカルバイオロジー研究における新規分子プローブの開発にもつながることが期待される。