難治性乳がんを標的としたがん悪性化と休眠スイッチ機構における変異p53の役割

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19398
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: 乳がん三次元培養 / 変異P53 / 休眠スイッチ

Outline of Annual Research Achievements

がん抑制遺伝子p53変異に伴うGain of Functionやがん微小環境が、乳がんの悪性化やその多分化能に機能的役割を果たすと考えられているが、単一細胞レベルから捉えた分子メカニズムは十分に明らかになっていない。本研究では、変異p53がもたらすがんHeteroplasticityと幹細胞特性への影響を明らかにすることを目的として、乳がん3次元培養システムとSingle Cell解析を組み合わせて、p53変異の役割とその制御メカニズムを検討した。パネル化された乳癌細胞株MDA-231の変異p53をノックアウト(KO)した細胞株、p53WTを組み込んだKnock-in細胞株を用いて、3次元培養時のscRNA-seq解析を施行し、変異p53悪性化経路の探索を行った。その結果、変異p53の誘導による悪性化形質の獲得が確認された。プロテオミクスとbulk RNA-seq解析の統合解析の結果、変異p53がメバロン酸合成(MVA)経路の鍵因子であるSterol regulatory element-binding protein 2　(SREBP2)を介してその活性化を誘導するプロセスを同定した。さらに、変異p53とMVA経路をつなぐ鍵分子としてSREBP cleavage-activated protein (SCAP)を見出した。scRNA-seq解析を実施した結果、3次元培養条件下では単一の細胞株にもかかわらず、5つのヘテロな細胞クラスターに分類された。クラスター特性を詳細に解析した結果、Migration能力の高い細胞集団において、GGPP経路とRho-Rac-Cdc42のGTP活性を介したアクチンフィラメントの重合作用を司る分子群が活性化しており、フィロポディアが重要な役割を担っていることが明らかとなった。TCGAデータベースを用いた予後との関連解析により、FN1などの一部の下流遺伝子のこう発現が予後悪化に相関しており、「乳がん細胞における特定の悪性形質クラスター」を標的とした新たな治療法開発に繋がることが期待できた。

Research Products

• [Journal Article] Extension of bacterial rDNA sequencing for simultaneous methylation detection and its application in microflora analysis (2023)
  • Author(s): Nishimura Motoi、Tanaka Tomoaki、Murata Syota、Miyabe Akiko、Ishige Takayuki、Kawasaki Kenji、Yokoyama Masataka、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Nagano Hidekazu、Tojo-Nishimura Satomi、Matsushita Kazuyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 5731-
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28706-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Post-translational modification of lysine residues in erythrocyte α-synuclein (2022)
  • Author(s): Amagai Ryosuke、Yoshioka Sakura、Otomo Riki、Nagano Hidekazu、Hashimoto Naoko、Sakakibara Ryuji、Tanaka Tomoaki、Okado-Matsumoto Ayako
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 173 Pages: 177～184
  • DOI: 10.1093/jb/mvac100
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNA-874 targets phosphomevalonate kinase and inhibits cancer cell growth via the mevalonate pathway (2022)
  • Author(s): Aersilan Alimasi、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Nakayama Akitoshi、Shi Xiaoyan、Nagano Hidekazu、Sakuma Ikki、Nohata Nijiro、Kinoshita Takashi、Seki Naohiko、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Zhahara Siti Nurul、Gong Yingbo、Nishimura Motoi、Kawauchi Shoichiro、Kawakami Eiryo、Tanaka Tomoaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Pages: 18443-
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23205-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis (2022)
  • Author(s): Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Pages: 5408
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33171-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors (2022)
  • Author(s): Yamato Azusa、Nagano Hidekazu、Gao Yue、Matsuda Tatsuma、Hashimoto Naoko、Nakayama Akitoshi、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Gong Yingbo、Shi Xiaoyan、Zhahara Siti Nurul、Kono Takashi、Taki Yuki、Furuki Naoto、Nishimura Motoi、Horiguchi Kentaro、Iwadate Yasuo、Tanaka Tomoaki 他14名
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Pages: 1304
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04272-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GLS2 Is a Tumor Suppressor and a Regulator of Ferroptosis in Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • Author(s): Suzuki Sawako、Venkatesh Divya、Kanda Hiroaki、Nakayama Akitoshi、Hosokawa Hiroyuki、Lee Eunyoung、Miki Takashi、Stockwell Brent R.、Yokote Koutaro、Tanaka Tomoaki、Prives Carol
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 82 Pages: 3209～3222
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-3914
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 治療前後の循環腫瘍DNA解析を行った副腎皮質癌stage4の一例 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 類家 裕太郎, 大橋 優美, 五十嵐 活志, 石渡 一樹, 内藤 久美子, 石田 晶子, 藤本 真徳, 鈴木 佐和子, 坂本 信一, 小出 尚史, 市川 智彦, 田中 知明, 横手 幸太郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] PA診断における生理食塩水負荷PAC 2時間値の有用性の検討 生理食塩水4時間値、カプトリル試験などの比較等 (2022)
  • Author(s): 藤本 真徳, 黒田 裕太, 瀧 由樹, 五十嵐 活志, 類家 裕太郎, 内藤 久美子, 石渡 一樹, 河野 聡美, 石田 晶子, 永野 秀和, 鈴木 佐和子, 小出 尚史, 小野 啓, 田中 知明, 横手 幸太郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] グルタミン代謝の腎虚血再灌流障害における細胞死を介した新たな役割解明 (2022)
  • Author(s): 石渡 一樹, 鈴木 佐和子, 田中 知明, 横手 幸太郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] プロテオミクスによるMDM2が制御するフェロトーシスの分子基盤の探索 (2022)
  • Author(s): 古木 直人, 永野 秀和, 中山 哲俊, 藤本 真徳, 横山 真隆, 田中 知明
  • Organizer: H産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性
• [Presentation] Single Cell RNA-seq解析を用いた変異p53"Gain of Function"によるメバロン酸合成経路を介したがん悪性化機構の解明 (2022)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 樋口 誠一郎, 清野 透, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] H産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • Author(s): 高 躍, 大和 梓, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] miR-874によるメバロン酸経路の抑制を介した乳がん抑制機構の解明 (2022)
  • Author(s): 橋本直子, 山形 一行, 横山 真隆, 石 曉彦, 村田 和貴, 関 直彦, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 免疫染色スコアリングと膵神経内分泌腫瘍の臨床的特徴の関連の検討 (2022)
  • Author(s): 河野 聡美, 橋本 直子, 村田 和貴, 山形 一行, 横山 真隆, 井下 尚子, 大塚 将之, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 治療前後の循環腫瘍DNA解析を行った副腎皮質癌stage4の一例, (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 類家 裕太郎, 大橋 優美, 五十嵐 活志, 石渡 一樹, 内藤 久美子, 石田 晶子, 藤本 真徳, 鈴木 佐和子, 坂本 信一, 小出 尚史, 市川 智彦, 田中 知明, 横手 幸太郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 抗加齢に関わる代謝遺伝子・経路とその応用 「老化と幹細胞制御に関わるがん抑制遺伝子p53の機能」 (2022)
  • Author(s): 田中 知明
  • Organizer: 第22回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム講演
  • Invited
• [Presentation] 一細胞解析からみた免疫系と肝糖新生の関わり (2022)
  • Author(s): 藤本 真徳, 田中 知明
  • Organizer: 日本内分泌学会第40回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] 癌ゲノム医療:エピデンスとプラクテス (2022)
  • Author(s): 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会 教育講演
  • Invited
• [Presentation] 高齢者のSIADHに対してトルバプタンが奏効した一例 (2022)
  • Author(s): 倉田 理華, 河野 貴史, 河野 聡美, 橋本 直子, 永野 秀和, 桑原 憲一, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] 副腎摘出後 6 年で再発を来した Myxoid 型副腎皮質癌の一例 (2022)
  • Author(s): 南 研人, 渡邊 凉香, 五十嵐 活志, 類家 裕太郎, 石渡 一樹, 内藤 久美子, 藤本 真徳 ,鈴木 佐和子, 小出 尚史, 田中 知明, 横手 幸太郎
  • Organizer: 副腎摘出後 6 年で再発を来した Myxoid 型副腎皮質癌の一例
• [Presentation] シングルセル解析から捉える頭蓋咽頭腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎 , 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野秀和, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] 非機能性神経下垂体腫瘍における single cell アトラス (2022)
  • Author(s): 高 躍, 松田 達磨, 藤本 真徳, 中山 哲俊, 橋本 直子, 山形 一行, 横山真隆, 堀口健太郎, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] 生理食塩水負荷 PAC 2 時間値の APA 予測における有用性の検討 (2022)
  • Author(s): 野牛勇佑, 藤本真徳, 黒田裕太, 渡邉涼香, 瀧由樹, 五十嵐活志, 類家 裕太郎, 内藤 久美子, 石渡 一樹, 永野 秀和, 鈴木 佐和子, 小出 尚史, 田中知明, 横手幸太郎
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] アルドステロン症スクリーニング検査における測定法の違いとその影響に関する検討 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] Cushing 症候群の新たな治療薬 ~オシロドロスタットの作用・副作用とマネジメント~ (2022)
  • Author(s): 田中 知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会 セミナー
  • Invited
• [Presentation] 新規p53標的遺伝子lncRNA-1はヒト幹細胞の多能性を失わせDNA損傷に応答した細胞死を阻害する(p53-inducible lncRNA-1 causes the loss of pluripotency and prevents genotoxic stress-induced cell death in hESCs) (2022)
  • Author(s): 山形 一行, ザハラ・シティ, 橋本 直子, 中山 哲俊, 藤本 真徳, 横山 真隆, 田中 知明
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規p53標的遺伝子lncRNA-1のヒト乳がん細胞と肝細胞がん細胞での機能(The functional roles of p53-inducible lncRNA-1 on human breast cancer cells and hepatocellular carcinoma cells) (2022)
  • Author(s): ザハラ・シティ, 山形 一行, 中山 哲俊, 橋本 直子, 藤本 真徳, 横山 真隆, 宮 英博, 石 暁彦, 田中 知明
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Single Cell RNA-seqを用いた変異p53によるメバロン酸合成経路を介した乳がん悪性化機構の解明(Mechanism of Breast Cancer Malignant Transformation via Mevalonate Pathway by Mutant p53 Using Single Cell RNA-seq) (2022)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, ザハラ・シティ, 石 暁彦, 宮 英博, 橋本 直子, 山形 一行, 田中 知明
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺種におけるCTNNB1の新規構造異常と分子分類(Novel structural variants in CTNNB1 and molecular classification cortisol-producing adenoma) (2022)
  • Author(s): 藤井 陽一, 樋口 誠一郎, 佐藤 悠佑, 白石 友一, 宮野 悟, 久米 春喜, 市川 智彦, 岩間 厚志, 田中 知明, 小川 誠司
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 先端生化学から切り開く生老病死の新展開～核内事象とミトコンドリア代謝シグナル～ ヒトES細胞から同定された新規p53誘導型lncRNA lnc-p53の機能とヒトES細胞及びがん細胞での役割 (2022)
  • Author(s): 山形 一行, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会プログラム
• [Presentation] 遺伝子変異と網羅的遺伝子解析から捉える副腎皮質腫瘍の病態理解と臨床応用 (2022)
  • Author(s): 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝Update 指定講演
  • Invited
• [Presentation] 眼症状を契機に診断された胸腺原発異所性ACTH産生腫瘍の1例 (2022)
  • Author(s): 吉岡 大志, 川井 千尋, 田村 哲郎, 田中 知明, 橋本 直子
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] アルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] シングルセル解析から捉える下垂体腺腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎, 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野 秀和, 山田 正三, 福原 紀章, 西岡 宏, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] 抗PD-L1抗体投与後に非典型的な亜急性甲状腺炎を呈した一例 (2022)
  • Author(s): 藤本 真徳, 渡邉 涼香, 瀧 由樹, 五十嵐 活志, 類家 裕太郎, 内藤 久美子, 石渡 一樹, 熊谷 仁, 鈴木 佐和子, 小出 尚史, 田中 知明, 横手 幸太郎
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] シロドロスタットにより睡眠障害が改善したEASの一例 (2022)
  • Author(s): 宮本 真吾, 橋本 直子, 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] miR-874はメバロン酸経路の抑制を介して乳がん細胞の増殖を抑制する (2022)
  • Author(s): 石 曉彦, 橋本 直子, 山形 一行, 横山 真隆, 田中 知明
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Book] 内分泌疾患診療ハンドブックVer.3 (2023)
  • Author(s): 田中知明,監修:横手幸太郎
  • Total Pages: 436
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-22300-4