Development of the therapy targeted to the vulnerability of SMARCA4-mutant lung cancer cells to ferroptosis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K19417
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: Nagano Osamu 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30404346)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: SMARCA4 / フェロトーシス / CASP8 / p62

Outline of Final Research Achievements

To elucidate the regulatory mechanisms of ferroptosis and apoptosis and to develop novel therapies targeting the vulnerability of SMARCA4 mutant cancer cells to ferroptosis, we established cell lines stably expressing SMARCA4, performed ATAC-seq analysis, and extracted from public databases the genes that were highly expressed in ferroptosis -resistant cells. Among the genes obtained, only the genes highly expressed in ferroptosis -resistant cells were extracted from public databases, and new ferroptosis resistance candidate genes, SMYD3, LTBR, and PFKP, were identified. We also found that the expression status of the CASP8 gene regulates the stability of the p62/SQSTM1 protein, which promotes the activation of antioxidant signaling in cancer cells and could be a promising ferroptosis susceptibility marker.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

細胞死に対する抵抗性を促進する分子メカニズムの理解は効果的ながん治療を開発するにあたり、非常に重要である。本研究によるフェロトーシス誘導治療法の開発は、SMARCA4変異がんの臓器横断的な治療法として臨床応用に発展するインパクトを持ち、治療抵抗性がんの特徴でもあるアポトーシス抵抗性に対抗する治療戦略にとしての新たな一手となることが期待される。SMARCA4変異症例の不良な予後はアポトーシス抵抗性によることが考えられるが、本研究によるフェロトーシス誘導治療法の開発は、SMARCA4変異がんの革新的治療法として臨床応用に発展するインパクトを持つことが期待される。