2021 Fiscal Year Research-status Report
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21K19480
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
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2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 膵がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは罹患数と死亡数が近似する極めて治療成績不良ながんである。しかしながら、早期に発見され、外科的切除が可能となった膵がんの予後は、そのなかにあってまだしも良好である。そのため、膵がんが発生する超初期段階の解析と、がんへの進行を食い止める方策は重要である。多くの先行研究および独自の検討により、膵発がんの超初期段階では腺房導管異形成（acinar-to-ductal metaplasia: ADM）とKras変異の併存が必要なことが示されている。ADMは炎症など微小環境の変化によって腺房細胞が脱分化した化生性変化であり、腺房細胞に再分化できるユニークな可塑性を持つ。本研究では、膵がんの予防、早期発見、早期治療に結びつく方策を探るため、ADMに着目し、以下の検討を行った。
(1) Dclk1陽性ADM細胞からの細胞系譜解析が可能なDclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウスを作出した。さらにその腹壁にイメージング・ウインドウを設置し、膵炎によりADMが生じる過程を二光子顕微鏡で経時的に観察した。
(2) Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウスにおけるADMの形成過程で、腺房・ADM細胞をDclk1をマーカーとして収集し、ADM細胞に生じるシグナル変化をアレイ解析した。そのうえで、主要なパスウェイの活性化について、免疫染色を併用して検討した。
これらの検討により、次年度以降の検討に資する基盤を形成するとともに、年度内にADMへの脱分化に必要なシグナルの意義を検証することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵がんは罹患数と死亡数が近似する極めて治療成績不良ながんである。そこで、膵がんが発生する超初期段階の解析と、がんへの進行を食い止める方策を樹立するために、本研究ではADMに着目し、マテリアルとして用いることにした。
令和3年度には、ADMの可視化解析、細胞系譜解析を可能にするモデルの構築、ADMにおける活性化シグナルの抽出を目標として設定していた。概要に記載の如く、おおむねその目標を達成したため、「おおむね順調に進展している」と評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記結果に基づき、今後の研究推進方策として、以下を設定する。
(1) ADMの生体内3次元細胞系譜解析を深化させ、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウスを用いて、Dclk1陽性ADM細胞から膵腫瘍が生じる過程を二光子顕微鏡で経時的に観察する。
(2) ADMの脱分化・再分化に関わるシグナルの解析を深化させるため、膵腺房、ADM細胞をDclk1をマーカーとして経時的に収集し、ADM細胞に生じる動的なシグナル変化をscRNA-seqによりプロファイルする。さらに、ADMへの脱分化が可能な膵腺房細胞培養系を作出し、脱分化・再分化に及ぼす影響を検証する実験系を確立する。
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| Causes of Carryover |
令和3年度に、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウスなど、研究に使用する遺伝子改変マウスの作出が順調に進み、予定よりマウス飼育費が安価となった。また、令和３年度には共同研究と学内機器の利用により、遺伝子発現解析等に要する費用も大幅にコストダウンが可能となった。
一方、令和4年度には元々予定し、かつ高額の費用を要する単一細胞解析を行うため、次年度使用額と合わせた予算額は、研究遂行に不可欠である。
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[Journal Article] A novel technique for mapping biopsy of bile duct cancer.2021
Author(s)
Okada H, Uza N, Matsumori T, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Nakamura T, Yoshida H, Hirano T, Kuwada T, Marui S, Sogabe Y, Morita T, Kakiuchi N, Mima A, Ueda T, Nishikawa Y, Tsuda M, Maruno T, Shiokawa M, Takahashi K, Taura K, Minamiguchi S, Kodama Y, Seno H.
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Journal Title
Endoscopy.
Volume: 53
Pages: 647-651
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of an Anti-Integrin αvβ6 Autoantibody in Patients With Ulcerative Colitis2021
Author(s)
Kuwada T, Shiokawa M, Kodama Y, Ota S, Kakiuchi N, Nannya Y, Yamazaki H, Yoshida H, Nakamura T, Matsumoto S, Muramoto Y, Yamamoto S, Honzawa Y, Kuriyama K, Okamoto K, Hirano T, Okada H, Marui S, Sogabe Y, Morita T, Matsumori T, Mima A, Nishikawa Y, Ueda T, Matsumura K, Uza N, Chiba T, Seno H.
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Journal Title
Gastroenterology.
Volume: 160
Pages: 2383-2394
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Essential role of Notch/Hes1 signaling in postnatal pancreatic exocrine development2021
Author(s)
Kuriyama K, Kodama Y, Shiokawa M, Nishikawa Y, Marui S, Kuwada T, Sogabe Y, Kakiuchi N, Tomono T, Matsumori T, Mima A, Morita T, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Kageyama R, Chiba T, Seno H.
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 56
Pages: 673-687
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Bmi1 is required for pancreatic ductal adenocarcinoma formation through regulating PI3K/AKT pathway and acinar genes2021
Author(s)
Makoto Sono, Akihisa Fukuda, Tomonori Masuda, Yuichi Fukunaga, Takaaki Yoshikawa, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Satoshi Ogawa, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Hiroshi Seno
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Reck suppresses pancreatic cancer formation, epithelial-mesenchymal transition and metastasis in mice.2021
Author(s)
Tomonori Masuda, Fukuda Akihisa, Sono Makoto, Fukunaga Yuichi, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi,Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Matsuzaki Tomoko, Noda Makoto, Seno Hiroshi.
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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