2022 Fiscal Year Research-status Report
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21K19480
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
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2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 膵がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは罹患数と死亡数が近似する極めて治療成績不良ながんである。そのため、膵がんが発生する超初期段階の解析と、がんへの進行を食い止める方策は重要である。多くの先行研究および独自の検討により、膵発がんの超初期段階では腺房導管異形成（acinar-to-ductal metaplasia: ADM）とKras変異の併存が必要なことが示されている。ADMは炎症など微小環境の変化によって腺房細胞が脱分化した化生性変化であり、腺房細胞に再分化できるユニークな可塑性を持つ。本研究ではADMを中心に、細胞系譜イメージング技術と網羅的解析を用い、以下の検討を行った。
(1) Dclk1陽性ADM細胞からの細胞系譜解析が可能なDclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウス等に腹壁イメージング・ウインドウを設置し、膵炎によりADMの脱分化・再分化が生じる過程、およびDclk1陽性ADM細胞から膵腫瘍が生じる過程を二光子顕微鏡で経時的に観察した。
(2) Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウスからADMの脱分化・再分化過程で腺房細胞、ADM細胞を経時的に収集し、ADM細胞に生じる動的なシグナル変化の網羅的解析を行った。それに基づき、シグナルの活性化・阻害実験を行い、脱分化・再分化に及ぼす影響を検証した。また、腺房細胞に人為的な遺伝子操作を行い、ADM細胞に変化させる試みにも取り組んだ。
これらの検討を通じて、最終年度に向けた研究基盤を形成することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵がんは罹患数と死亡数が近似する極めて治療成績不良ながんである。そこで、膵がんが発生する超早期段階の解析と、がんへの進行を食い止める方策を樹立するために、本研究では腺房細胞、ADM細胞に着目し、解析を行った。
令和４年度には、ADMの可視化解析、細胞系譜解析を可能にするモデルの活用、ADMにおける活性化シグナルの抽出、腺房細胞に対する人為的な遺伝子操作など、おおむね順調に研究は進捗したと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の結果に基づき、今後の研究推進方策として、以下の項目を設定する。
（１）Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウス等も用いて、ADMの脱分化・再分化が生じる過程、およびDclk1陽性ADM細胞から膵腫瘍が生じる動態の数理解析基盤構築を試みる。
（2) ADM細胞を経時的に収集し、ADM細胞に生じる動的なシグナル変化の網羅的解析を継続する。それに基づき、シグナルの活性化・阻害実験を行うとともに、腺房細胞に人為的な遺伝子操作を行って、ADM細胞に変化させる試みも継続する。また、ヒト膵正常腺房細胞、前がん病変オルガノイド等を用いた遺伝子操作、摂動実験等を行い、ヒトでの意義を検証する。
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| Causes of Carryover |
令和４年度には、種々の遺伝子改変マウスの作出と解析が順調に進み、予定よりマウス解析等に要する費用が安価となった。また、共同研究と学内施設の利用により、遺伝子発現解析等に要する費用も若干のコストダウンが可能となった。なお、差引額は、次年度の遺伝子改変、可視化解析等に供するため、必要と考える。
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[Journal Article] Optimization of the proliferation and persistency of CAR T cells derived from human induced pluripotent stem cells.2023
Author(s)
Ueda T, Shiina S, Iriguchi S, Terakura S, Kawai Y, Kabai R, Sakamoto S, Watanabe A, Ohara K, Wang B, Xu H, Minagawa A, Hotta A, Woltjen K, Uemura Y, Kodama Y, Seno H, Nakatsura T, Tamada K, Kaneko S.
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Journal Title
Nat Biomed Eng.
Volume: 7
Pages: 24-37
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Context-Dependent Roles of Hes1 in the Adult Pancreas and Pancreatic Tumor Formation.2022
Author(s)
Marui S, Nishikawa Y, Shiokawa M, Yokode M, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Nakamura T, Yoshida H, Okada H, Kuwada T, Matsumori T, Kuriyama K, Fukuda A, Saur D, Aoi T, Uza N, Kodama Y, Chiba T, Seno H.
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Journal Title
Gastroenterology.
Volume: 163
Pages: 1613-1629
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Loss of Arid1a and Pten in Pancreatic Ductal Cells Induces Intraductal Tubulopapillary Neoplasm via the YAP/TAZ Pathway.2022
Author(s)
Fukunaga Y, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H.
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Journal Title
Gastroenterology.
Volume: 163
Pages: 466-480
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Expansion of Gastric Intestinal Metaplasia with Copy Number Aberrations Contributes to Field Cancerization.2022
Author(s)
Kumagai K, Shimizu T, Takai A, Kakiuchi N, Takeuchi Y, Hirano T, Takeda H, Mizuguchi A, Teramura M, Ito T, Iguchi E, Nikaido M, Eso Y, Takahashi K, Ueda Y, Miyamoto S, Obama K, Ogawa S, Marusawa H, Seno H.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 82
Pages: 1712-1723
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Concurrent Activation of Kras and Canonical Wnt Signaling Induces Premalignant Lesions That Progress to Extrahepatic Biliary Cancer in Mice.2022
Author(s)
Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 82
Pages: 1803-1817
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Reck suppresses pancreatic cancer formation, epithelial-mesenchymal transition and metastasis.2022
Author(s)
Tomonori Masuda, Fukuda Akihisa, Sono Makoto, Fukunaga Yuichi, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi,Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Matsuzaki Tomoko, Noda Makoto, Seno Hiroshi
Organizer
第81回 日本癌学会学術総会
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[Presentation] Dual Loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces PDAC through activation of YAP/TAZ pathway.2022
Author(s)
Fukunaga Yuichi, Fukuda Akihisa, Tomonori Masuda, Sono Makoto, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi, Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Seno Hiroshi.
Organizer
The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
Int'l Joint Research
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