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2022 Fiscal Year Research-status Report

腹腔内細胞コミュニケーションが誘導するオカルト播種の休眠維持環境構築のメカニズム

Research Project

Project/Area Number 21K19562
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

梶山 広明  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00345886)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 吉原 雅人  名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (00878374)
横井 暁  名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30737135)
芳川 修久  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60804747)
Project Period (FY) 2021-07-09 – 2024-03-31
Keywords卵巣癌 / 腹膜播種 / 休眠 / Notchシグナル
Outline of Annual Research Achievements

現在、腹膜播種に対する有効な治療法は確立されているとはいえず、比較的、腹膜播種の発生が多いとされる卵巣癌、大腸癌、および胃癌の腹膜進展に関する分子生物学的機序については未だ不明な点が多い。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要であり、腹膜播種の克服には、癌(種)だけではなく腹膜微小環境(土壌)も一体化して考える必要がある。本研究では、「土壌」となる“腫瘍の手先”にさせられた本来生体防御的であった腹膜中皮{癌関連腹膜中皮細胞: Cancer-associated peritoneal mesothelial cell:(CAM)}により、よい「種」としての腹腔内微小環境ストレスに抵抗性を有する生存能力の高い卵巣癌細胞の成立過程を検証し、CAMがどのようなメカニズムで腫瘍細胞の休眠や進化を助け、既存の抗腫瘍薬からの攻撃回避に機能しているかを解明することを最大の研究目的とした。

これまでの研究成果により、CAMに発現するNotchリガンドの一つであるDLL3を介して、一部の卵巣癌細胞にNotchシグナルが誘導されることが判明した。Notch陽性となった卵巣癌細胞は、幹細胞形質を獲得し、細胞周期の遅延や低栄養耐性などの休眠様の状態を呈することを解明した。さらにNotch陽性卵巣癌細胞はNotch陰性細胞から出現し、一方でNotch陰性卵巣癌細胞はNotch陽性細胞からも出現することが明らかとなった。またNotch陽性細胞は代謝変容を引き起こし、プラチナ製剤などへのストレス抵抗性を獲得している機序を明らかにした。さらに本メカニズムを標的とした薬剤を同定し、その効果を各種実験モデルで実証し、これら一連の成果の論文投稿を予定している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに卵巣癌腹膜播種実験モデルを樹立し、腹膜中皮細胞との共培養で生じる癌細胞の変化を解析し、Notchシグナルの関与を同定した。昨年の成果のより、卵巣癌腹膜播種巣において、癌細胞間の極性により生じたNotchシグナルが亢進した細胞では、休眠や幹細胞様の性質を獲得し、治療抵抗性を誘導していると考えられた。またNotchシグナルを阻害するγセクレターゼ阻害剤により卵巣癌腹膜播種マウスモデルに使用したところ、双方で有意な癌細胞増殖や腫瘍形成の低下が見られた。一方でγセクレターゼ阻害剤は副作用の観点から直接的な臨床応用は困難であり、別の薬剤による臨床応用が期待される。本年度は、卵巣癌腹膜播種巣において、Notchシグナルを介した癌細胞の極性が腫瘍内不均一性を標的とした薬剤の探索を行い、既存薬Xを同定した。本薬剤は前述のNotchシグナルが誘導する幹細胞様の性質を間接的に阻害することで、卵巣癌細胞の治療抵抗性を解除する性質があることを明らかにした。
実験動物モデルでも同様の効果の検証を行い、治療効果の確認を現在行っている。

Strategy for Future Research Activity

本年度に得られた結果を元に、論文化に向けた研究をさらに推し進める。卵巣癌において腹膜誘導性のNotch依存性腫瘍内不均一性が、主に代謝変容に基づく細胞運命のダイナミクスを生み出し、卵巣癌腹膜播種の進展を促進することが示されたことから、治療抵抗性の腹膜転移のこれらのメカニズムを標的とした既存薬Xは卵巣癌の治療効果を向上させる可能性が考えられる。次年度は主に動物実験を主体とした薬剤効果の検証を行い、論文化を進めていく予定である。

Causes of Carryover

予定していた分析のためのサンプル収集に遅延が生じ、それに伴う発注を当該年度に実施できなかった。次年度にて本予算を用いて予定されている研究を行う。

  • Research Products

    (26 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results) Presentation (18 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] アデレード大学(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      アデレード大学
  • [Journal Article] Disabled-2 (DAB2): A Key Regulator of Anti- and Pro-Tumorigenic Pathways2022

    • Author(s)
      Price Zoe K.、Lokman Noor A.、Yoshihara Masato、Kajiyama Hiroaki、Oehler Martin K.、Ricciardelli Carmela
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Pages: 696~696

    • DOI

      10.3390/ijms24010696

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Regulation of Mesothelial Cell Fate during Development and Human Diseases2022

    • Author(s)
      Taniguchi Toshiaki、Tomita Hiroyuki、Kanayama Tomohiro、Mogi Kazumasa、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Yoshihara Masato、Kajiyama Hiroaki、Hara Akira
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Pages: 11960~11960

    • DOI

      10.3390/ijms231911960

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Who are the long-term survivors of recurrent ovarian carcinoma?: a retrospective analysis of a multicenter study2022

    • Author(s)
      Yoshihara Masato、Mogi Kazumasa、Kitami Kazuhisa、Uno Kaname、Iyoshi Shohei、Tano Sho、Fujimoto Hiroki、Miyamoto Emiri、Yoshikawa Nobuhisa、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 27 Pages: 1660~1668

    • DOI

      10.1007/s10147-022-02214-9

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Obesity contributes to the stealth peritoneal dissemination of ovarian cancer: a multi‐institutional retrospective cohort study2022

    • Author(s)
      Iyoshi Shohei、Sumi Asami、Yoshihara Masato、Kitami Kazuhisa、Mogi Kazumasa、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Miyamoto Emiri、Tano Sho、Yoshikawa Nobuhisa、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      Obesity

      Volume: 30 Pages: 1599~1607

    • DOI

      10.1002/oby.23497

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Metastatic Voyage of Ovarian Cancer Cells in Ascites with the Assistance of Various Cellular Components2022

    • Author(s)
      Uno Kaname、Iyoshi Shohei、Yoshihara Masato、Kitami Kazuhisa、Mogi Kazumasa、Fujimoto Hiroki、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Nawa Akihiro、Kanayama Tomohiro、Tomita Hiroyuki、Enomoto Atsushi、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Pages: 4383~4383

    • DOI

      10.3390/ijms23084383

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of the TGF-β1/thrombospondin-1 axis2022

    • Author(s)
      Kitami Kazuhisa、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Fujimoto Hiroki、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Mogi Kazumasa、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Nawa Akihiro、Enomoto Atsushi、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      Matrix Biology

      Volume: 109 Pages: 70~90

    • DOI

      10.1016/j.matbio.2022.03.003

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Survival benefits of retroperitoneal lymphadenectomy for optimally-resected advanced ovarian high-grade serous carcinoma: a multi-institutional retrospective study2022

    • Author(s)
      Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      Journal of Gynecologic Oncology

      Volume: 33 Pages: e40

    • DOI

      10.3802/jgo.2022.33.e40

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] AYA世代卵巣癌患者における予後因子と妊孕性温存手術の影響 :傾向スコアマッチング法を用いた後方視的多施設共同研究2023

    • Author(s)
      宮本絵美里、吉原雅人、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、藤本裕基、梶山広明
    • Organizer
      第13回日本がん・生殖医療学会学術集会
  • [Presentation] ロボット支援腹腔鏡下_子宮悪性腫瘍手術において_両側側臍靱帯の離断により_強出血を来した一例2023

    • Author(s)
      宮本絵美里、池田芳紀、可世木聡、安井裕子、吉原雅人、玉内学志、清水裕介、横井暁、芳川修久、新美薫、梶山広明
    • Organizer
      第143回東海産科婦人科学会_
  • [Presentation] 卵巣癌腹膜播種に対するNotchシグナルを標的とした新規治療戦略の創成2023

    • Author(s)
      杉山麻衣, 吉原雅人, 小屋美博, 北見和久, 宇野枢, 伊吉祥平, 茂木一将, 藤本裕基, 宮本絵美里, 山下守, 那波明宏, 梶山広明
    • Organizer
      第75回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [Presentation] 卵巣癌腹膜播種におけるNotchシグナルを介した腫瘍内不均一性の解明と新規治療標的化2022

    • Author(s)
      吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、伊吉祥平、北見和久、宇野枢、茂木一将、藤本裕基、宮本絵美里、梶山広明
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [Presentation] 進行卵巣癌の制御を目的とした癌関連中皮細胞の機能解析と腹膜再生治療の開発2022

    • Author(s)
      吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、伊吉祥平、北見和久、宇野枢、茂木一将、藤本裕基、宮本絵美里、梶山広明
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] Metastatic unit in ascites mediates progression of peritoneal dissemination and therapeutic resistance of advanced ovarian cancer2022

    • Author(s)
      吉原雅人、宇野枢、北見和久、茂木一将、伊吉祥平、藤本裕基、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、那波明宏、梶山広明
    • Organizer
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [Presentation] Peritoneum-inducible Notch-dependent intra-tumoral heterogeneity mediates cell-fate dynamics and development of metastatic ovarian cancer2022

    • Author(s)
      吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、伊吉祥平、北見和久、宇野枢、茂木一将、藤本裕基、宮本絵美里、那波明宏、梶山広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Metastatic unit in malignant ascites promotes progression of peritoneal dissemination and therapeutic resistance of ovarian cancer2022

    • Author(s)
      吉原雅人、茂木一将、伊吉祥平、藤本裕基、宮本絵美里、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
    • Organizer
      第60回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] 進行卵巣癌におけるMeflin陽性cancer associated fibroblastsの生命予後に与える影響2022

    • Author(s)
      宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野 枢、田野 翔、北見和久、梶山広明
    • Organizer
      日本臨床分子形態学会第54回総会・学術集会
  • [Presentation] 進行卵巣癌の制御を目的とした癌関連中皮細胞の機能解析とビタミンDを用いた腹膜再生治療の開発2022

    • Author(s)
      吉原雅人
    • Organizer
      第7回 Neo Vitamin D Workshop 学術集会
    • Invited
  • [Presentation] CD271 Contributes to Progression of Ovarian Cancer via Promoting Cell Migration and Invation2022

    • Author(s)
      宮本絵美里、小屋美博、吉原雅人、杉山麻衣、伊吉祥平、北見和久、山北由彦、宇野 枢、茂木一将、藤本裕基、那波明宏、梶山広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] A multicenter retrospective study of the characteristics of long-term survivors in recurrent ovarian cancer2022

    • Author(s)
      宮本絵美里、吉原雅人、茂木一将、伊吉祥平、藤本裕基、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
    • Organizer
      第60回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] 腫瘍促進的腹膜環境の正常化を標的とした難治性卵巣癌に対する新規治療戦略の開発2022

    • Author(s)
      北見和久、吉原雅人、山北由彦、杉山麻衣、小屋美博、藤本裕基、伊吉祥平、宇野枢、茂木一将、玉内学志、池田芳紀、横井暁、芳川修久、西野公博、新美薫、那波明宏、榎本篤、梶山広明
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [Presentation] Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of TGF-β1/THBS12022

    • Author(s)
      北見和久、吉原雅人、山北由彦、杉山麻衣、小屋美博、宮本絵美里、藤本裕基、伊吉祥平、宇野枢、茂木一将、加藤一喜、那波明宏、榎本篤、梶山広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Notchシグナルは進行卵巣癌の新規治療標的となり得る2022

    • Author(s)
      杉山麻衣、吉原 雅人 、小屋 美博 、北見 和久、宇野 枢 、伊吉 祥平、茂木 一将 、横井 暁 、中村 香江 、那波 明宏 、梶山 広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 腹腔内コミュニケーションに注目した卵巣癌腹膜播種におけるNotchシグナルの新規機能:腫瘍内不均一性と薬剤抵抗性への関与2022

    • Author(s)
      杉山麻衣、吉原 雅人、小屋 美博、北見 和久、宇野 枢、伊吉 祥平、 茂木 一将、藤本 裕基、山下 守、那波 明宏、梶山 広明
    • Organizer
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [Presentation] 上皮性卵巣癌の転移浸潤におけるNGFR/CD271発現の臨床予後および分子生物学的役割に関する検討2022

    • Author(s)
      小屋 美博, 杉山 麻衣, 吉原 雅人, 北見 和久, 宇野 枢, 伊吉 祥平, 茂木 一将, 藤本 裕基, 山下 守, 那波 明宏, 梶山 広明
    • Organizer
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [Presentation] 卵巣がん細胞を貪食した中皮細胞は抗腫瘍免疫を抑制するシグナルが増強される2022

    • Author(s)
      小屋美博, 北見和久, 吉原雅人, 杉山麻衣, 茂木一将, 宇野枢, 伊吉祥平, 藤本裕基, 宮本絵美里, 那波明宏, 梶山広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会

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Published: 2023-12-25  

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