2022 Fiscal Year Annual Research Report
免疫一細胞データ解析による改変型T細胞受容体デザイン技術の開発
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21K19939
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
山口 類 愛知県がんセンター(研究所), システム解析学分野, 分野長 (90380675)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
岡村 文子 (出町文子) 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 主任研究員 (10546948)
吉田 亮 統計数理研究所, データ科学研究系, 教授 (70401263)
太田 元規 名古屋大学, 情報学研究科, 教授 (40290895)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | タンパク質デザイン / 免疫細胞受容体 / 一細胞計測 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、近年がん免疫治療において開発が進むT細胞受容体（TCR）遺伝子改変T細胞輸注療法（TCR-T療法）の個別化の実現に向けて、最先端の「データ科学技術」と「免疫一細胞シークエンス計測技術」の統合により、膨大な組 み合わせ多様性を持つ改変型TCRと抗原ペプチド・HLA複合体(pHLA)間の結合において、結合強度を増強・制御した「改変型TCRタンパク配列を高精度かつ高効率にデザインする手法」の開発を目指すことである。昨年度までに、既報の数値的結合能予測技術のサーベイを行い性能評価等を行った。今年度は、昨年度までの検討を基に、新規配列探索アルゴリズムを開発し、高結合度TCR配列生成実験を行った。配列探索アルゴリズムの設計では、TCR配列探索問題を統計科学におけるサンプリングの問題として捉え、TCRおよびpHLA間の結合度予測モデルと、Sequential Monte Carlo (SMC) サンプラーを組み合わせることで、生成されるTCR配列集合の高結合度性と多様性の両立を目指した。その結果、多様な配列を高速に探索することが達成された。一方、より精度の高い候補配列集合を得るためには、上記のサンプリングアルゴリズムの内部で使われる、数値的結合能予測モデルの精度の向上の必要性が強く認識された。そのために一細胞計測により、抗原特異的TCRの探索と特徴の評価を行うとともに、実際にTCR配列にランダム変異を加え、pHLAとの結合能の変化を細胞実験により評価した。それらの情報と、タンパク質間結合エネルギーが実験的に評価された公開データセットを用いて、アミノ酸配列データを入力とする、深層学習モデルに基づくタンパク質間結合能予測モデルの開発を進めた。
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