2022 Fiscal Year Final Research Report

Development of protein design methods for T cell receptors with immune single cell sequencing data analysis

Research Project

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Project/Area Number	21K19939
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 90:Biomedical engineering and related fields
Research Institution	Aichi Cancer Center Research Institute
Principal Investigator	Yamaguchi Rui 愛知県がんセンター(研究所), システム解析学分野, 分野長 (90380675)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松下博和愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782) 岡村文子 (出町文子) 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 主任研究員 (10546948) 吉田亮統計数理研究所, データ科学研究系, 教授 (70401263) 太田元規名古屋大学, 情報学研究科, 教授 (40290895)
Project Period (FY)	2021-07-09 – 2023-03-31
Keywords	タンパク質デザイン / T細胞受容体 / ペプチドHLA複合体 / ベイズモデル / 機械学習 / 一細胞計測
Outline of Final Research Achievements	We studied a protein design method for T cell receptors (TCRs) for realizing personalized TCR T cell therapy, in which engineered T cells whose TCRs are replaced with one with an enhanced affinity to its target antigen presented on the surface of cancer cells, are infused to attack the cancer cells. There are several difficulties to identify such TCRs with enhanced affinities for target antigens. To overcome the difficulties, we consider the problem as a statistical sampling problem to generate candidate TCR sequences with high binding affinities. With a Bayesian modeling framework, we developed the sampling method in which a template-based binding affinity prediction model was utilized as a forward model. We also developed a machine-learning model for binding affinity prediction with a multi-modal learning architecture.
Free Research Field	メディカルバイオインフォマティクス
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	免疫細胞であるT細胞の表面にあるT細胞受容体(TCR)タンパク質を改変し、がん細胞の表面に提示されている特異的抗原を標的として、がん細胞を攻撃させる遺伝子改変T細胞輸注療法の開発が進んでいる。そこでは抗原との高い親和性を持つTCRを得ることがカギとなるが、一般に実験的にそのようなTCRを得ることは時間的にもコスト的にも困難な問題である。本研究では、標的抗原に対して高い親和性を持つTCRタンパクの候補を、計算によって探し出す方法を開発した。今後、実験での検証を進めることで、治療法の開発に役立てられることが期待される。