マルチオミクス解析による下垂体神経内分泌腫瘍の多様性分子基盤の解明と臨床への応用

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K20825
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 高 躍 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任研究員 (70907683)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: 下垂体神経内分泌腫瘍 / マルチオミクス解析 / Single Cell解析 / 腫瘍特性 / 予測因子

Outline of Annual Research Achievements

希少疾患である下垂体神経内分泌腫瘍におけるマルチオミクスと用いた比較的大規模コホート研究は、ほとんど報告がない。そこで、本研究では、希少疾患である下垂体神経内分泌腫瘍(PitNETs)の病態分子基盤の解明とその臨床形質マーカー開発への応用を目的に、154症例の摘出腫瘍検体を用いてRNAseqとプロテオミクス解析および臨床情報との統合解析を実施した。特筆すべき点として、高深度DIA解析・SWATH-MS法を用いたプロテオミクス解析を行い、約20000遺伝子と11000分子の定量的発現評価を可能にし、3’RNA-seqのパラレル解析により、マルチオミクスデータ基盤を構築した。質的評価として、個々のサンプル内の各遺伝子のmRNAとタンパク質の発現量を比較した結果、全てのサンプルでmRNA-タンパク質は有意な正の相関を示した。この結果は、本データ基盤のquality controlが高精度であることを示しており、腫瘍特性や臨床情報との統合解析をするために有用であることを示している。次に、PitNETsの腫瘍特性を明らかにする目的で、RNAseqおよびproteomicsを用いてUMAPのclustering解析を行なった。その結果、腫瘍が正常の下垂体分化の各ステージの特徴を有したグループに分類され、特異的マーカーであるSF1(NR5A1), Tpit(TBX19), Pit1(POU1F1)の発現を観察できた。さらに、各グループの特性を明らかにする目的で、 各々のlineageに特異的に高発現する遺伝子と分子を抽出した結果、非機能性腺腫にSF1(NR5A1)・GATA2, ACTH産生腺腫にTpit(TBX19) ・POMC、GH・PRL・TSH産生腺腫にPit1(POU1F1)の有意な高発現を確認できた。臨床データベースを用いた統合解析において、121症例のGH産生下垂体腺腫を対象にフェノタイプ-ジェノタイプとの関連を調べた結果、GCPR pathwayを介したGNAS変異が先端巨大症の内分泌学的な特徴に影響を与えることを見出した。これらの成果を論文成果として報告した(Communications Biology 5, 1304, 2022)．

Research Products

• [Journal Article] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors (2022)
  • Author(s): Yamato Azusa、Nagano Hidekazu、Gao Yue、Matsuda Tatsuma、Hashimoto Naoko、Nakayama Akitoshi、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Gong Yingbo、Shi Xiaoyan、Zhahara Siti Nurul、Kono Takashi、Taki Yuki、Furuki Naoto、Nishimura Motoi、Horiguchi Kentaro、Iwadate Yasuo、Tanaka Tomoaki 他14名
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Pages: 1304-
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04272-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98 Pages: 553-553
• [Journal Article] シングルセル解析から捉える下垂体腺腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎, 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野 秀和, 山田 正三, 福原 紀章, 西岡 宏, 岩立 康男, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98 Pages: 563-563
• [Journal Article] ングルセル解析から捉える成長ホルモン産生下垂体腺腫と非機能性下垂体腺腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 村田 和貴, 高 躍, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98(Supple.HPT) Pages: 38-40
• [Journal Article] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • Author(s): 高 躍, 大和 梓, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98 Pages: 403-403
• [Presentation] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • Author(s): 高 躍, 大和 梓, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] ングルセル解析から捉える頭蓋咽頭腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎 , 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野秀和, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] 機能性神経下垂体腫瘍における single cell アトラス (2022)
  • Author(s): 高 躍, 松田 達磨, 藤本 真徳, 中山 哲俊, 橋本 直子, 山形 一行, 横山真隆, 堀口健太郎, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] アルドステロン症スクリーニング検査における測定法の違いとその影響に関する検討 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] ルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] シングルセル解析から捉える下垂体腺腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎, 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野 秀和, 山田 正三, 福原 紀章, 西岡 宏, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update