Explication of resistance to PD-1 blockade on nasopharyngeal car cinoma through the mechanism of protein sorting to exosomes

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K20946
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Kobayashi Eiji 金沢大学, 医学系, 助教 (00632530)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: 上咽頭癌 / エクソソーム / PD-L1

Outline of Final Research Achievements

I focused on UCH-L1 and its farnesylation, which are reported to play roles in protein sorting to exosomes on nasopharyngeal carcinoma (NPC) models. I evaluated molecular effects of farnesyltransferase inhibitors, FTI-277 and Tipifarnib, to NPC cells. It is reported recently that Tipifarnib has anti-tumor effect against head and neck carcinomas.
I have shown that these farnesyltransferase inhibitors suppress release of exosomes by NPC cells, and suppress expression of PD-L1 by NPC cells. These results suggests that protein farnesylation plays some roles on formation and release of exosomes, especially on formation of PD-L1 positive exosomes.

Free Research Field

耳鼻咽喉科・頭頸部外科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

癌の浸潤・転移には、エクソソームと呼ばれる細胞外小胞が関わる細胞間情報伝達機構が重要な役割を果たしていることが分かってきた。近年抗PD-1抗体製剤が、上咽頭癌を含む頭頸部癌において承認されたが、その奏効率は期待を下回っている。他の癌種において薬剤耐性機構へのエクソソームへの関与が報告されており、上咽頭においても同様に、その薬剤耐性機構に、エクソソームが関与していることが予想される。本研究によって、上咽頭癌におけるエクソソームへのタンパク分泌機構の解明につながった。抗PD-1抗体製剤耐性の機序の解明ならびにその回避を通じた臨床応用・新規創薬につながる社会的意義のある研究である。