Elucidation of diversity and therapeutic target in scirrhous gastric cancer stroma

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21KK0153
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 石本 崇胤 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員教授 (00594889)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安田 忠仁 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 客員研究員 (00867947) ; 内原 智幸 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 客員研究員 (60835172)
• Project Period (FY): 2021-10-07 – 2024-03-31
• Keywords: シングルセル解析 / 胃がん / 間質 / CAFs / 多様性

Outline of Annual Research Achievements

CAFs (Cancer-Associated Fibroblasts)が癌の進展や浸潤・転移を促進していることは世界中の研究者により立証されてきた。本研究計画では、Duke-NUS Medical SchoolのProf. Patrick Tan研究室において、シングルセルRNAシーケンシング解析・空間的遺伝子発現解析 (Spatial transcriptomics)の統合解析により、癌―間質細胞間シグナルの同定をおこなうことで、スキルス胃がん間質の多様性（ダイバーシティ）を明らかにし、スキルス胃がん進展に関わる新規治療ターゲットを創出することであった。
３０症例を超えるヒト胃癌組織からのシングルセルRNAシーケンシングデータを解析により、腫瘍間質を形成するCAFs分画には３つのサブグループが存在することを同定した。また、マウス胃癌細胞の移植と培養を繰り返しおこなうシリアルトランスプラントによって、高度線維化を伴う腫瘍を形成するマウスモデルを作製しており、腫瘍間質多様性の評価として、Spatial Transcriptomicsによりケモカイン産生能が高いストローマ分画の存在を明らかにした。さらに免疫抑制性微小環境の形成についてシングルセルRNAシーケンシングを用いた検証によりマルチキナーゼ阻害剤（レゴラフェニブ）の投与によって、アルギナーゼ１（Arg1）を発現するNeutrophil分画であるPMN-MDSCsが有意に減少することを確認した。
この線維化腫瘍モデルは、免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1抗体）に対する治療抵抗性を示し線維化に伴う抗PD-1抗体レジスタント腫瘍モデルとして、複合がん免疫療法の検証に最適であることを証明した。さらにPDGFRシグナルの阻害による腫瘍間質リプログラミングにともない、抗PD-1抗体に対する治療抵抗性が改善することを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Body Composition and Clinical Outcomes in Esophageal Cancer Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors (2024)
  • Author(s): Kosumi K, Baba Y, Hara Y, Wang H, Nomoto D, Toihata T, Ohuchi M, Harada K, Eto K, Ogawa K, Ishimoto T, Iwatsuki M, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 31 Pages: 3839～3849
  • DOI: 10.1245/s10434-024-15093-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RAC1-mediated integrin alpha-6 expression in E-cadherin-deficient gastric cancer cells promotes interactions with the stroma and peritoneal dissemination (2024)
  • Author(s): Zhang J, Fu L, Wang H, Yonemura A, Semba T, Yasuda-Yoshihara N, Nishimura A, Tajiri T, Tong Y, Yasuda T, Uchihara T, Yamazaki M, Okamoto Y, Yamasaki J, Nagano O, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 591 Pages: 216901～216901
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216901
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mesothelial cells with mesenchymal features enhance peritoneal dissemination by forming a protumorigenic microenvironment (2024)
  • Author(s): Yonemura A, Semba T, Zhang J, Fan Y, Yasuda-Yoshihara N, Wang H, Uchihara T, Yasuda T, Nishimura A, Fu L, Hu X, Wei F, Kitamura F, Akiyama T, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Iwatsuki M, Miyamoto Y,Matsusaki K, Yamasaki J, Nagano O, Saya H, Song S,Tan P,Baba H, Ajani JA, Ishimoto T
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 43 Pages: 113613～113613
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113613
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Downregulation of 15-PGDH enhances MASH-HCC development via fatty acid-induced T-cell exhaustion (2023)
  • Author(s): Hu X, Yasuda T, Yasuda-Yosihara N, Yonemura A, Umemoto T, Nakach Yi, Yamashita K, Semba T,Arima K, Uchihara T, Nishimura A, Bu L, Fu L, Wei F, Zhang J, Tong Y, Wang H, Iwamoto K, Fukuda T, Nakagawa H, Taniguchi K, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: JHEP Reports Volume: 5 Pages: 100892～100892
  • DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100892
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer (2023)
  • Author(s): Kitamura F, Semba T, Yasuda-Yoshihara-N, Yamada K, Nishimura A, Yamasaki J, Nagano O, Yasuda T, Yonemura A, Tong Y, Wang H, Akiyama T, Matsumura K, Uemura N, Itoyama R, Bu L, Fu L, Hu X, Wei F, Mima K, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8 Pages: e163022
  • DOI: 10.1172/jci.insight.163022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LINE-1 hypomethylation, increased retrotransposition and tumor-specific insertion in upper gastrointestinal cancer (2023)
  • Author(s): Baba Y, Yasuda N, Bundo M, Nakachi Y, Ueda J, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Oshiumi H, Iwamoto K, Baba H.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 115 Pages: 247～256
  • DOI: 10.1111/cas.16007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cellular senescence induction leads to progressive cell death via the INK4a‐RB pathway in naked?mole‐rats (2023)
  • Author(s): Kawamura Y, Oka K, Semba T, Takamori M, Sugiura Y, Yamasaki R, Suzuki Y, Chujo T, Nagase M, Oiwa Y, Fujioka S, Homma S, Yamamura Y, Miyawaki S, Narita M, Fukuda T, Sakai Y, Ishimoto T, Tomizawa K, Suematsu M, Yamamoto T, Bono H, Okano H, Miura K
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 42 Pages: e111133
  • DOI: 10.15252/embj.2022111133
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intratumour Fusobacterium nucleatum and immune response to oesophageal cancer (2023)
  • Author(s): Kosumi K, Baba Y, Yamamura K, Nomoto D, Okadome K, Yagi T, Toihata T, Kiyozumi Y, Harada K, Eto K, Sawayama H, Ishimoto T, Iwatsuki M, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 128 Pages: 1155～1165
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02112-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts (2023)
  • Author(s): Wei F, Uchihara T, Yonemura A, Yasuda-Yoshihara N, Yasuda T, Semba T, Fukuda M, Akiyama T, Kitamura F, Bu L, Hu X, Fu L, Zhang J, Kariya R, Yamasaki J, Aihara K, Yamashita K, Nagano O, Okada S, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: The FEBS Journal Volume: 290 Pages: 2604～2615
  • DOI: 10.1111/febs.16712
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Stromal Reprogramming through Dual PDGFRα/β Blockade Boosts the Efficacy of Anti-PD-1 Immunotherapy in Fibrotic Tumors (2023)
  • Author(s): Akiyama T, Yasuda T, Uchihara T, Yasuda-Yoshihara N, Tan BJY, Yonemura A, Semba T, Yamasaki J, Komohara Y, Ohnishi K, Wei F, Fu L, Zhang J, Kitamura F, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Tsukamoto H, Umemoto T, Masuda M, Nagano O, Satou Y, Saya H, Tan P, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 83 Pages: 753～770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1890
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-1β derived from mixed-polarized macrophages activates fibroblasts and synergistically forms a cancer-promoting microenvironment (2023)
  • Author(s): Zhang J, Fu L, Yasuda-Yoshihara N, Yonemura A, Wei F, Bu L, Hu X, Akiyama T, Kitamura F, Yasuda T, Semba T, Uchihara T, Itoyama R, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Yashiro M, Komohara Y, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 26 Pages: 187～202
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01352-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PDGFRを標的とした間質リプログラミングは抗PD-1抗体治療の効果を高める (2024)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 第33回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Invited
• [Presentation] シングルセル解析による腫瘍微小環境ダイバーシティの検討 (2024)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 第33回日本癌病態治療研究会
  • Invited
• [Presentation] シングルセル解析による腫瘍微小環境ダイバーシティの検討 (2024)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 群馬大学外科診療センターグランドカンファレンス
  • Invited
• [Presentation] がんと間質・線維化に関するトピックス～現状と課題～ (2024)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 大鵬薬品工業 社内研修会
  • Invited
• [Presentation] シングルセル解析による腫瘍微小環境ダイバーシティの検討 (2024)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 藤田医科大学 第19回がん医療研究セミナー
  • Invited
• [Presentation] スキルス胃がん間質リプログラミングは抗PD-1抗体治療の効果を高める (2024)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 第96回日本胃癌学会 ワークショップ 13 スキルス胃癌に対する治療戦略
• [Presentation] シングルセル解析による腫瘍間質多様性の検討 (2023)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 第19回日本病理学会カンファレンス
  • Invited
• [Presentation] 腫瘍微?環境を標的とした治療戦略の確?に向けて (2023)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 国立がんセンター東病院 TR・国際研究推進セミナー
  • Invited
• [Presentation] Mesothelial-mesenchymal transition induced mesothelial cells enhance peritoneal dissemination through forming protumorigenic microenviroment. (2023)
  • Author(s): Takatsugu Ishimoto
  • Organizer: 2023 Inflammaging Translational Research Center International Symposium. Session ⅡInflammaging.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Stromal reprogramming boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2023)
  • Author(s): Takatsugu Ishimoto
  • Organizer: 49th Annual Meeting of Korean Cancer Association Symposium04 Understanding tumor ecosystems.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 腫瘍間質多様性を評価する空間的遺伝子解析のコツとピットフォール (2023)
  • Author(s): 石本 崇胤
  • Organizer: 10XGenomics オンラインシンポジウム
  • Invited