Development of the novel therapeutic strategy against TNBC based on mechanism of ER induction

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21KK0276
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: Shibata Tomohiro 信州大学, 医学部, 特任講師 (40795986)
• Project Period (FY): 2021 – 2023
• Keywords: トリプルネガティブ乳癌 / エストロゲン受容体 / YB-1 / 免疫細胞 / マクロファージ / がん間質細胞

Outline of Final Research Achievements

YB-1 is oncoprotein for breast cancer and YB-1 is phosphorylated by AKT/p70S6K/p90RSK. The phosphorylated YB-1 (pYB-1) is localized at nucleus and YB-1 act as transcriptional factor of cell cycle related genes and drug resistance related genes. I found that inhibition of YB-1 phosphorylation stabilized ERα protein and enhanced the ERα protein expression in tumor associated macrophages (TAM). The combination of pYB-1 inhibitor and ERα inhibitor showed synergetic suppressive effect on macrophage survival in vitro an. The present study demonstrated that the combination of pYB-1 inhibitor and ERα inhibitor is potent therapeutics for treatment of TNBC.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

TNBCは治療標的となる因子を発現する場合が少なく、さらなる有効な治療薬の創出が必要とされている。リン酸化YB-1阻害薬はTNBC腫瘍内の腫瘍促進的（M2）マクロファージのERαを誘導した。さらに、腹腔内マクロファージからの分化実験では、YB-1リン酸化標的薬はM2マクロファージのERα発現を誘導し、ERα標的薬はM2マクロファージの生存を抑制した。以上より、リン酸化YB-1標的薬は癌細胞だけでなくM2マクロファージのERα発現に関わり、両者のERαを標的とすることでERα標的薬の抗腫瘍活性を増強していると考えられる。本研究の成果が、TNBC治療の発展に貢献できることを期待している。