大規模GWASで得られた脳動脈瘤感受性遺伝子の病態への関与

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22241049
• Research Institution: National Institute of Genetics
• Principal Investigator: 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (00192500)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 健一 明治大学, 農学部・生命科学科, 准教授 (20345036) ; 田嶋 敦 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部・人類遺伝学分野, 准教授 (10396864)
• Keywords: 脳動脈瘤 / ゲノム全域 / アソシエーション・スタディ

Research Abstract

脳動脈瘤は破裂・未破裂、多発性、病変部位や瘤の大きさなど様々な表現型(subphenotype)を持ち、これらsubphenotypeが患者の転帰と関連している。特定の脳動脈瘤表現型の感受性に関与する遺伝子を同定することで、発症メカニズムの理解が進むと考えられる。そこで、脳動脈瘤感受性遺伝子座として同定した9p21領域のSNP(rs1333040)が、特定のsubphenotypeに特異的な効果を示す可能性について評価した。脳動脈瘤のsubphenotypeとして、くも膜下出血既往歴、多発性脳動脈瘤および脳動脈瘤の病変部位に着目した。subphenotypeに基づく患者サブグループと対照との間でSNPアレル頻度を比較する、多値ロジスティック回帰分析を行い、サブグループ特異的遺伝的効果(オッズ比)を推定した。次いで、遺伝的効果がサブグループ間で有意に異なることを実証するために、二値ロジスティック回帰分析で患者サブグループ間のSNPアレル頻度を比較した。
脳動脈瘤の破裂・未破裂のサブグループ間および脳動脈瘤の多発単発の間には有意なオッズ比の差異は認められなかった。病変部位によるサブグループ解析の結果、好発部位の中で、後交通動脈に脳動脈瘤を持つサブグループで最も強い関連が認められた(OR=1.69;95% CI,1.26-2.26)。一方、前交通動脈の脳動脈瘤とrs1333040の関連は有意ではなかった(OR=1.22;95% CI,0.96-1.57)。さらに、rs1333040と前方循環の脳動脈瘤との関連は弱く(OR=1.28;95% CI,1.07-1.53)、後方循環の脳動脈瘤に対して強い関連を示すことが分かった(OR=1.73;95% CI,1.32-2.26)。前方循環と後方循環の脳動脈瘤に対するオッズ比の差異は有意なものであった(P=0.03)。これらの結果から、9p21領域のSNPは脳動脈瘤の病変部位に関連していることが示唆され、特に後方循環の脳動脈瘤形成に関与していることが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Exome resequencing combined with linkage analysis identifies novel PTH1R variants in a primary failure of tooth eruption in Japanese (2011)
  • Author(s): Yamaguchi T, et al.
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome wide association analysis of copy number variation in subarachnoid aneurismal hemorrhage (2010)
  • Author(s): Cui T, Inoue I, Shin HD
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 55 Pages: 726-730
  • DOI: 10.1038/jhg.2010.97
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study to identify genetic variants present in Japanese patients harboring intracranial aneurysms (2010)
  • Author(s): Akiyama K, Narita A, Nakaoka H, Cui T, Takahashi T, Yasuno K, Tajima A, Krischek B, Yamamoto K, Kasuya H, Hata A, Inoue I
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 55 Pages: 656-661
  • DOI: 10.1038/jhg.2010.82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ANRIL is implicated in the regulation of nucleus and potential transcriptional target of E2F1 (2010)
  • Author(s): Sato K, Nakagawa H, Tajima A, Yoshida K, Inoue I
  • Journal Title: Oncology Rep Volume: 24 Pages: 701-707
  • DOI: 10.3892/or_00000910
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of the Jun dimerization protein 2 gene with intracranial aneurysms in Japanese and Korean cohorts as compared to a Dutch cohort (2010)
  • Author(s): Krischek B, Tajima A, Akagawa H, Narita A, Ruigrok Y, Rinkel G, Wijmenga C, Feigi GC, Kim CJ, Hori T, Tatagiba M, Kasuya H, Inoue I
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 169 Pages: 339-343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 5 risk loci (2010)
  • Author(s): Yasuno K, Bilguvar K, Bijlenga P, Kee ALS, Krischek B, Auburger G, Simon M, Krex D, Arlier Z, Nayak N, Ruigrok Y, Niemela M, Tajima A, Frauberg M, Tamas D, Wirjatijasa F, Hata A, Jordi B, Oszvald A, Kasuya H, Gulam Z, Schoch B, Pankaj S, Stuer C, Roelof R, Beck J, Sola T, Ricciardi F, Aromaa A, Illig T, Schreiber S, Duijin CM, Berg LH, Claire P, Carole P, Roder C, Ozturk A, Gaal E, Jeremy W, Berg D, Geisen C, Christoph F, Paul S, Alex F, State MW, Wichmann HE, Breteler MMB, Wijmenga C, Mane S, Juan JE, Sandalcioglu IE, Meyer B, Raabe A, Daniel R, Jaaskelainen A, Hemesniemi J, Rinkel GJE, Zewnbutsu H, Inoue I, Palotie A, Cambien F, Nakamura Y, Lifton RP, Guenel M
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 43 Pages: 420-425
  • DOI: 10.1038/ng.563
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetics of Moyamoya disease (2010)
  • Author(s): Roder C, et al.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 55 Pages: 816-821
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Common variants in the ATP2B1 gene are associated with susceptibility to hypertension : The Japanese Millennium Genome Project (2010)
  • Author(s): Tabara Y, et al.
  • Journal Title: Hypertension Volume: 56 Pages: 973-980
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential Effects of chromosome 9p21 variation on subphenotypes of intracranial aneurysm : site distribution (2010)
  • Author(s): Nakaoka H, et al.
  • Journal Title: Stroke Volume: 41 Pages: 1593-1598
  • Peer Reviewed