2010 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍微小環境で作用する分子標的抗がん剤の探索とその標的分子の解析
| Project/Area Number |
22241053
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
小林 資正 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (40116033)
|
|---|
| Keywords | 抗がん剤 / 血管新生 / 低酸素環境適応 / 海洋生物 / 標的分子 |
|---|
| Research Abstract |
本研究では、腫瘍の微小環境で特異的に観察される細胞の表現型変化に着目した評価系を用いて、底生海洋生物の抽出エキスや海洋由来微生物の培養物ライブラリーを対象とする探索を行う。そして、見出した活性天然物の全合成やアナログ化合物合成を展開することにより、がん細胞特異的に作用する医薬シーズの創製を目指す。またその作用メカニズムを解析する方法論を、ケミカルバイオロジーの手法により確立し、これを見出した新規化合物の標的分子の解析に利用する。今年度は研究計画に従い、構築した5つの評価系によるスクリーニングを実施した。そして、がん血管新生を阻害する化合物として、海洋由来Aspergillus属真菌の培養物から、epoxycarolideと命名した新規ポリケチド化合物およびインドールアルカロイドであるnotoamide Rを見出した。また、血管新生阻害物質として見出しているcortistatin Aのアナログ化合物合成を行い、高い血管内皮細胞選択性と強い増殖阻害活性を有するアナログ化合物の創製に成功した。また、腫瘍内部の低酸素環境に適応したがん細胞に対して、選択的な増殖阻害活性を示すfurospinosulin-1について、アナログ化合物合成による構造活性相関研究を行い、furospinosulin-1の活性発現には分子全体の化学構造が必要であり、標的分子がfurospinosulin-1を厳密に認識していることを示す知見を得た。さらにこの過程で、天然物と同等以上の活性を有するアナログ化合物の創製にも成功した。さらに、ボロン酸を標的分子捕捉のための補助基として用いる次世代型プローブ分子の設計合成にも着手している。
|
