2010 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン受容体基質のユビキチン化を介した成長の新しい制御機構の解明
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22248030
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 准教授 (00197146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伯野 史彦 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教 (30282700)
西原 真杉 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
伊藤 昭博 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)
佐伯 泰 (財)東京都医学総合研究所, 蛋白質代謝研究室, 主席研究員 (80462779)
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| Keywords | インスリン様成長因子 / インスリン / インスリン様成長因子受容体 / インスリン受容体基質 / ユビキチン化酵素 / 脱ユビキチン化酵素 / 細胞内シグナル / 増殖 |
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| Research Abstract |
インスリン様成長因子(IGF)は、動物の成長に必須なホルモンである。IGFの成長促進活性は、活性化されたIGF-I受容体キナーゼによってチロシンリン酸化されるインスリン受容体基質(IRS)により仲介される。我々はIRSが多くのタンパク質と相互作用し、巨大な複合体を形成していることを発見し、これらのタンパク質がIRSのチロシンリン酸化やタンパク質レベルの制御に関わっていることを明らかにしてきた。本研究では、IRSと相互作用するタンパク質を介してインスリン様活性が制御される分子機構を解明することを目的としている。今回、まずIGF/インスリン標的細胞を用いてIRSと相互作用するタンパク質を網羅的に多数同定した。その結果、IRSがユビキチン化酵素であるNedd4と相互作用、ユビキチン化されたIRSがIGF-I受容体キナーゼによりチロシンリン酸化されやすくなることを発見した。更に、IRSにはMdm2やCUL7といったユビキチン化酵素も相互作用し、IRSのユビキチン化を介してプロテアソームによる分解を引き起こすこともわかった。一方、IRSと相互作用するタンパク質として種々のDUB(USP7、USP9X、USP25、USP33、USP34)の同定にも成功した。このうち、USP7はIRSの分解の引き金となるユビキチンを脱離する機能を有し、標的細胞をIGFやインスリンで刺激するとIRSから解離することも明らかとなった。他の結果も併せると、IGFやインスリンに応答して増殖やタンパク質合成が誘導されている細胞では、IRSにUSP7が相互作用しIRSの分解を抑制すると同時に、Nedd4が相互作用しIRSの受容体キナーゼによるチロシンリン酸化を増強する、その結果、IRSを介したインスリン様シグナルが増強され、インスリン様活性が発現すると考えられた。
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