2012 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン受容体基質のユビキチン化を介した成長の新しい制御機構の解明
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22248030
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (00197146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伯野 史彦 東京大学, 農学生命科学研究科, 助教 (30282700)
伊藤 昭博 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)
佐伯 泰 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子専担研究分野, 主席研究員 (80462779)
西原 真杉 東京大学, 農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
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| Project Period (FY) |
2010-05-31 – 2013-03-31
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| Keywords | 代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / ユビキチンリガーゼ / 脱ユビキチン化酵素 / アダプタータンパク質 |
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| Research Abstract |
インスリン様成長因子（IGF）は、動物の成長に必須なホルモンである。IGFの成長促進活性は、活性化されたIGF-I受容体キナーゼによってチロシンリン酸化されるインスリン受容体基質（IRS）により仲介される。我々はIRSが多くのタンパク質と相互作用し、巨大な複合体を形成していることを発見し、これらのタンパク質がIRSのチロシンリン酸化やタンパク質レベルの制御に関わっていることを明らかにしてきた。本研究では、IRSと相互作用するタンパク質を介してインスリン様活性が制御される分子機構を解明することを目的としている。これまでに、我々は、IRSが、ユビキチン化酵素（E3）であるNedd4や種々の脱ユビキチン化酵素（DUB）と相互作用することを見出している。本年度の解析から、cAMP経路の刺激だけでなく、栄養状態や代謝状態に応答してNedd4とIRS-2が相互作用し、IGF-I受容体やインスリン受容体キナーゼによりチロシンリン酸化されやすくなることがわかった。一方IRSは、クラスリン被覆小胞のアダプター分子であるadaptor protein (AP)-1Aとも相互作用する結果エンドソームに輸送され、この細胞内部位にIRSが存在することが、IGF-I受容体によるチロシンリン酸化およびIGF依存性増殖誘導に必要であることを発見した。また、IRSと相互作用するDUBであるUSP7は、インスリン／IGF刺激に応答したPI 3-kinase経路の活性化を介したIRS-2のセリン／スレオニンリン酸化により、IRSから解離した。本研究の成果により、他の細胞外刺激に応答してIRSとE3やDUBの相互作用が変化し、ユビキチン修飾の制御を介してIRSの量や質が制御される。同時にAPがIRSの細胞内局在を制御している。その結果、インスリン様シグナルが調節され、合目的的な細胞増殖ひいては動物の成長が起こると結論した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Insulin/insulin-like growth factor (IGF) stimulation abrogates an association between a deubiquitinating enzyme USP7 and insulin receptor substrates (IRSs) followed by proteasomal degradation of IRSs2012
Author(s)
Yoshihara H, Fukushima T, Hakuno F, Saeki Y, Tanaka K, Ito A, Yoshida M, Iemura S, Natsume T, Asano T, Chida K, Girnita L, Takahashi S-I
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 423
Pages: 122-127
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phosphatidylinositol 3-kinase binding protein, PITKAP/XB130 is required for cAMP-induced amplification of IGF mitogenic activity in FRTL-5 thyroid cells.2012
Author(s)
Yamanaka D, Akama T, Fukushima T, Nedachi T, Kawasaki C, Chida K, Minami S, Suzuki K, Hakuno F, Takahashi S-I.
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Journal Title
Mol Endocrinol
Volume: 26
Pages: 1043-1055
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phosphatidylinsitol 3-kinase (PI3K) activity bound to insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor, which is continuously sustained by IGF-I stimulation, is required for IGF-I-induced cell proliferation.2012
Author(s)
Fukushima T, Nakamura Y, Yamanaka D, Shibano T, Chida K, Minami S, Asano T, Hakuno F, Takahashi S-I.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 287
Pages: 29713-29721
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with insulin receptor substrate (IRS)-2 forming a negative feedback loop in insulin/IGF signaling2013
Author(s)
Hidehito Yoshihara, Toshikai Fukushima, Furuta Haruka, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Shunichiro Iemura, Tohru Natsume, Takahashi Shin-Ichiro
Organizer
EMBO Conference “Ubiquitin and ubiquitin-like proteins: from structure to function
Place of Presentation
Riva del Garda, Italy
Year and Date
20131001-20131005
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[Presentation] Phosphoglycerate-mutase 5 (PGAM5) is involved in dephosphorylation of insulin receptor substrates (IRSs) and controlling insulin-like activities2013
Author(s)
Junichi Inobe, Toshiaki Fukushima, Akihiro Ito, Yukako Kida, Takashi Shiano, Kazuhiro Chida, Minoru Yoshida, Tomoichiro Asano, Kouske Takeda, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
Gordon Research Conference: Insulin-like growth factors in physiology and diseases
Place of Presentation
Ventura, CA, USA
Year and Date
20130320-20130321
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[Presentation] Ubiquitin ligase Nedd4 interacts with insulin receptor substrate (IRS)-2 in response to humoral/nutritional stimuli, thereby enhancing IRS-2-mediated IGF/insulin signals through a novel mechanism2012
Author(s)
Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Kazuhiro Chida, Hideyuki Sakoda, Tomoichiro Asano, and Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
The 6th Interntional Congress of the GRS-IGF Society
Place of Presentation
Munich, Germany
Year and Date
2012-10-20
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[Presentation] A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with insulin receptor substrate (IRS)-2 forming a negative feedback loop in insulin/IGF signaling
Author(s)
Hidehito Yoshihara, Toshiaki Fukushima, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Shunichiro Iemura, Tohru Natsume, Tomoichiro Asano, Kazuhiro Chida, Leonard Girnita, and Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
The 6th Interntional Congress of the GRS-IGF Society
Place of Presentation
Munich, Germany
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