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2011 Fiscal Year Annual Research Report

TDP43の生理機能に注目したALSの病態機序の解明

Research Project

Project/Area Number 22249036
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

西澤 正豊  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 桑野 良三  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20111734)
佐藤 俊哉  新潟大学, 脳研究所, 助教 (90359703)
横関 明男  新潟大学, 医歯学系, 特任准教授 (90515719)
小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
柿田 明美  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
KeywordsTDP-43 / ALS / 核内小体 / SMN / Cajal小体
Research Abstract

我々は,ALSの病態機序として,TDP-43の核から喪失により,核内小体構成蛋白であるSMNの減少が生じ,その結果として生じる核内小体の機能異常が運動神経細胞死に関与している,との仮説をたて,これを検証することを目標としている.そのため,TDP-43の喪失による、培養細胞系,モデルマウスにおける核内小体の形態の変化、および患者組織における核内小体の形態について検討している.今年度は,モデルマウスについては,すでに作成済みである,マウスTDP-43のexon3をターゲッティングしたTDP-43(ex3)ノックアウトマウスのホモマウスについて解析を加え,同マウスが胎生致死であることを明らかにした.さらにexon3の両側にloxP配列を挿入しコンディショナルターゲッティングが可能なTDP-43floxedマウスTDP-43(ex3)-floxを作成し,細胞特異的,時期特異的なTDP-43のターゲッティングをNestin-Creマウスとの交配にて試み,背髄前角細胞,プルキンエ細胞でのTDP-43のノックアウトを確認した.培養細胞系および患者剖検組織における生化学的解析として,特にTDP-43の減少が核内小体の数に与える影響を検討した.TDP-43を減少させる方法としてはRNAiの手法を用い,培養細胞系にて検討を行った.核内小体のマーカーとして,核内小体であるCajal小体のマーカーとしてcoilin,SMN小体のマーカーとしてSMN,Gem小体のマーカーとしてGeminを対象とし,免疫組織化学法にて解析を加え,これらの数が減少することを確認した.さらにTDP-43変異を有するFALS,さらにSALS患者の残存神経細胞において,同様に核内小体(Cajal小体,SMN小体,Gem小体)の検討を行い,Cajal小体SMN小体,Gem小体が減少していることを見いだした.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り、ヒト剖検組織での検証を終えている。

Strategy for Future Research Activity

計画通りに進行しており、計画を変更する予定はない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2011

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] 急性脳虚血によるTDP-43の生化学的・組織学的変化の検討2011

    • Author(s)
      下畑享良, 金澤雅人, 柿田明美, 五十嵐博中, 高橋哲哉, 川村邦雄, 高橋均, 中田力, 西澤正豊
    • Journal Title

      脳循環代謝

      Volume: 22巻2号 Pages: 40-45

  • [Journal Article] 家族性ALSALS10(遺伝性ALS-TDP)の臨床と病理2011

    • Author(s)
      今野卓哉, 石原智彦, 西澤正豊, 小野寺理
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 29巻9号 Pages: 1019-1021

  • [Journal Article] Primary lateral sclerosis : Upper-motor-predominant amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal lobar degeneration-immunohistochemical and biochemical analyses of TDP-432011

    • Author(s)
      Kosaka T, Fu YJ, Shiga A, Ishidaira H, Tan CF, Tani T, Koike R, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
    • Journal Title

      Neuropathplogy.2011

    • DOI

      doi:10.1111/j.1440-1789.2011.01271.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biochemical and histopathological alterations in TAR DNA-binding protein-43 after acute ischemic stroke in rats2011

    • Author(s)
      Kanazawa M, Kakita A, Igarashi H, Takahashi T, Kawamura K, Takahashi H, Nakada T, Nishizawa M, Shimohata T.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 116(6) Pages: 957-65

    • DOI

      10.1111/j.1471-4159.2010.06860.x.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Tardbp欠損マウスのmRNA選択的スプライシングと組織特異的な多様性Tar dbp alternatively spliced mRNA and tissue-specific variation in heterozy gous Tardbp-deficient mice2011

    • Author(s)
      廣川祥子, 佐藤俊哉, 石原知彦, 藤野赳至, 近藤千草, 横山峯介, 崎村健司, 西澤正豊, 小野寺理
    • Organizer
      分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] ALS関連蛋白TDP-43の自己発現調節機能に関与するスプライシング因子の検討Splicing factors involved in an autoregulation of the ALS-associated protein TDP-432011

    • Author(s)
      桑原美咲, 石原智彦, 志賀篤, 今野卓哉, 小山哲秀, 西澤正豊, 小野寺理
    • Organizer
      分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] Aberrant splicing of POLDIP3 gene in motor neuron with ALS2011

    • Author(s)
      A.SHIGA, T.ISHIHARA, A.MIYASHITA, T.KATO, M.KUWABARA, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, A.KAKITA, H.TAKAHASHI, M.NISHIZAWA, O.ONODERA
    • Organizer
      Neuroscience 2011
    • Place of Presentation
      Washington, D.C.
    • Year and Date
      2011-11-13
  • [Presentation] Alteration of snRNAs in amyotrqohic lateral sclerosis2011

    • Author(s)
      T.ISHIHARA, A.SHIGA, A.KAKITA, A.YOKOSEKI, M.NISHIZAWA, H.TAKAHASHI, O.ONODERA
    • Organizer
      Neuroscience 2011
    • Place of Presentation
      Washington, D.C.
    • Year and Date
      2011-11-12
  • [Presentation] Alteration of snRNAs in amyotrophic lateral sclerosis2011

    • Author(s)
      T.ISHIHARA, A.SHIGA, A.KAKITA, A.YOKOSEKI, M.NISHIZAWA, H.TAKAHASHI, O.ONODERA
    • Organizer
      6th Brain Research Conference : RNA-Binding Proteins in Neurological Disease
    • Place of Presentation
      Washington, D.C.
    • Year and Date
      2011-11-10
  • [Presentation] Aberrant splicing of POLDIP3 gene in motor neuron with ALS2011

    • Author(s)
      A.SHIGA, T.ISHIHARA, A. MIYASHITA, T.KATO, M.KUWABARA, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, A.KAKITA, H.TAKAHASHI, M.NISHIZAWA, O.ONODERAI
    • Organizer
      6th Brain Research Conference : RNA-Binding Proteins in Neurological Disease
    • Place of Presentation
      Washington, D.C.
    • Year and Date
      2011-11-10

URL: 

Published: 2013-06-26  

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