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2012 Fiscal Year Annual Research Report

TDP43の生理機能に注目したALSの病態機序の解明

Research Project

Project/Area Number 22249036
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

西澤 正豊  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 阿部 学  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674)
桑野 良三  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20111734)
小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
柿田 明美  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
佐藤 俊哉  新潟大学, 脳研究所, 助教 (90359703)
横関 明男  新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 特任准教授 (90515719)
Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
KeywordsTDP-43 / ALS / SMN / 核内小体 / Cajal小体
Research Abstract

我々は,ALSの病態機序としてTDP-43の核から喪失により,核内小体構成蛋白であるSMNの減少が生じ,その結果として生じる核内小体の機能異常が運動神経細胞死に関与している,との仮説をたて,これを検証することを目標としている.そのため,TDP-43の喪失による、培養細胞系,モデルマウスにおける核内小体の形態の変化 、および患者組織における核内小体の形態について検討している.モデルマウスについてはTDP-43のexon 3をターゲッティングしたTDP-43(ex3) ノックアウトマウスのホモマウスについて解析を加え,同マウスが胎生致死であることを明らかにした.さらにexon 3の両側にloxP配列を挿入しコンディショナルターゲッティングが可能なマウスを作成しNestin-Creマウスとの交配にて試み,背髄前角細胞,プルキンエ細胞でのTDP-43のノックアウトを確認した.培養細胞系および患者剖検組織における生化学的解析として,特にTDP-43の減少が核内小体の数に与える影響を検討した.TDP-43を減少させる方法としてはRNAiの手法を用い,培養細胞系にて検討を行った.核内小体のマーカーとして,核内小体であるCajal小体のマーカーとしてcoilin,SMN小体のマーカーとしてSMN,Gem小体のマーカーとしてGeminを対象とし,免疫組織化学法にて解析を加え,これらの数が減少することを確認した.さらに TDP-43変異を有するFALS,さらにSALS患者の残存神経細胞において,同様に核内小体(Cajal小体,SMN小体,Gem小体)の検討を行い,Cajal小体 SMN小体,Gem小体が減少していることを見いだした.これらによりsnRNAの成熟障害を示した。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (14 results)

All 2013 2012

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Transportin 1 accumulates in FUS inclusions in adult-onset ALS without FUS mutation.2013

    • Author(s)
      Takeuchi R
    • Journal Title

      Neuropathol Appl Neurobiol.

      Volume: Epub Pages: Epub

    • DOI

      10.1111/nan.12022.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Japanese amyotrophic lateral sclerosis patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72.2013

    • Author(s)
      Konno T
    • Journal Title

      J Neurol Neurosurg Psychiatry

      Volume: 84(4) Pages: 398-401

    • DOI

      10.1136/jnnp-2012-302272.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] What is the key player in TDP-43 pathology in ALS: Disappearance from the nucleus or inclusion formation in the cytoplasm?2013

    • Author(s)
      Onodera O
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: 1 Pages: 11-17

    • DOI

      10.1111/ncn3.0

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Alteration of POLDIP3 splicing associated with loss of function of TDP-43 in tissues affected with ALS.2012

    • Author(s)
      Shiga A
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 7(8) Pages: e43120.

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0043120

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coexistence of Huntington's disease and amyotrophic lateral sclerosis: a clinicopathologic study.2012

    • Author(s)
      Tada M
    • Journal Title

      Acta Neuropathol.

      Volume: 124(5) Pages: 749-60

    • DOI

      10.1007/s00401-012-1005-5.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduction rate of body mass index predicts prognosis for survival in amyotrophic lateral sclerosis: a multicenter study in Japan.2012

    • Author(s)
      Shimizu T,
    • Journal Title

      Amyotroph Lateral Scler.

      Volume: 13(4) Pages: 363-6.

    • DOI

      10.3109/17482968.2012.678366.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] TDP-43 Q343Rノックインマウスの生化学的,神経病理学的解析2013

    • Author(s)
      廣川祥子
    • Organizer
      第118回日本解剖学会総会
    • Place of Presentation
      香川
    • Year and Date
      20130328-20130330
  • [Presentation] レーザーマイクロダイセクション法による脊髄運動ニューロンの単離方法の確立2013

    • Author(s)
      近藤千草
    • Organizer
      第118回日本解剖学会総会
    • Place of Presentation
      香川
    • Year and Date
      2013-03-28
  • [Presentation] c9FTD/ALS is rare in Japanese familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients2012

    • Author(s)
      Konno T
    • Organizer
      Neuorscience 2012
    • Place of Presentation
      New Orlens
    • Year and Date
      20121017-20121017
  • [Presentation] Reduction of U12 snRNAs in nervous tissues with TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis2012

    • Author(s)
      Ishihara T
    • Organizer
      Neuorscience 2012
    • Place of Presentation
      New Orleans
    • Year and Date
      20121017-20121017
  • [Presentation] 本邦の9FTD/ALSのまとめと展望2012

    • Author(s)
      小野寺理
    • Organizer
      神経変性疾患に関する調査研究班 平成24年度ワークショップ
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120720-20120720
    • Invited
  • [Presentation] RNA代謝からTDP-43 proteinopathyの病態に迫る2012

    • Author(s)
      小野寺理
    • Organizer
      第53回 神経病理学会総会学術研究会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      20120630-20120630
    • Invited
  • [Presentation] ALS患者神経組織ではスプライシング関連機能性RNAが低下する2012

    • Author(s)
      石原智彦
    • Organizer
      第53回 日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120523-20120523
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症の克服を目指して2012

    • Author(s)
      小野寺理
    • Organizer
      新潟医学会特別例会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      20120519-20120519
    • Invited

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Published: 2014-07-24   Modified: 2023-03-16  

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