| Research Abstract |
本研究では,我々が発見したWnt/β-カテニン経路の新規転写標的分子の機能解析,この分子を介するWntとhedgehog(Hh)経路の交差応答の可能性および,がん細胞の極性喪失にともなう細胞接着因子の発現変化とβ-カテニン活性化の関連性など,新しい視点によるβ-カテニンがん化経路の病的作用の解明を主目的とする.また,我々が同定した新規標的分子GSK3βががん細胞で誘導する固有のリン酸化分子経路の阻害による「制がん作用」の分子機構を解明し,GSK3βを標的とする消化器がんの新しい治療法の開発に結びつける.
1. 大腸がんにおけるRNAトランス因子CRD-BPの機能と病的作用の解明
β-カテニン経路により誘導されるCRD-BPは,c-MycやNF-kBの安定化・活性化とともに,Gli2 mRNAの安定化を介して大腸がん細胞のWnt/β-カテニン経路とHh経路を連結していることを見出した.
2. 腸上皮細胞の極性輸送因子μ1Bの異常と大腸がんにおけるβ-カテニン活性化の関連
AP-1B複合体サブユニットμ1Bの欠損マウスにおける腸上皮細胞には,極性の異常に伴うE-カドヘリン/β-カテニンの局在の異常とそれに伴うβ-カテニの核移行の増加ならびに増殖の亢進が観察された.
3. GSK3β阻害による消化器がん抑制効果とその分子メカニズムの検射
GSK3β阻害により,培養膵がん細胞の運動や浸潤が抑制されることを見出した.これに伴ない,細胞運動や浸潤を制御する分子の発現や活性の変化について予備データが得られ,現在,さらに解析を進めている.
4. ヒト消化管(大腸,胃)がん組織検体の資源化と臨床・分子情報のデータペース化
大腸がん650例と胃がん227例の組織検体を集積し,資源化した.そして,これらの検体におけるがん関連遺伝子異常の系統的解析と臨床情報を併せてデータベースの構築を開始した.当研究所が共同利用・共同研究拠点に採択されたことにより,この組織検体資源を「がん進展制御研究所ヒト組織バンク」に移管した.組織アレイについては,富山大学附属病院外科病理学講座および(株)パソロジー研究所と交渉し,作成準備を打ち合わせた.
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