2010 Fiscal Year Annual Research Report
機能性食品の転写因子賦活化と自然免疫亢進抑止による肥満関連肝疾患の発生と進展予防
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22300260
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
高橋 宏 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (70236313)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正田 純一 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (90241827)
石井 哲郎 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20111370)
柳川 徹 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (10312852)
岡本 嘉一 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (90420083)
宇都宮 洋才 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (60264876)
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| Keywords | 機能性食品 / 転写因子 / Nrf2 / 生活習慣病 / 脂肪性肝炎 / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
酸化ストレスは単純性脂肪肝から脂肪性肝炎への進展に重要な要因である.メチオニンコリン欠乏(MCD)食誘発脂肪性肝炎モデルにおいてNrf2は肝病変の発症と進展を防御する.本研究では,脂肪性肝炎の治療的観点から,Nrf2過剰発現マウスであるKeapl knockdown(kd)マウスに,また,ブロッコリースプラウト(新芽)からNrf2の活性化剤として見出されたSulforaphen(SFN)を投与した野性型(WT)マウスにMCD食投与を行い,Nrf2賦活化が脂肪性肝炎の発症と進展に対して抑止効果を示すか検討した.12週齢のWT,Nrf2遺伝子欠損(Nrf2-null),Nrf2過剰発現Keapl-kdマウスにMCD食を6週および13週間投与して解析を行った.また,SFN+MCD食(500mg/kg)を作製しWTへの投与を行った.6および13週間投与の双方において,Keapl-kdでは脂肪性肝炎(脂肪化,炎症,線維化)の病理学的変化は殆ど認められず,一方,Nrf2-nullではWTと比較してより重症の脂肪性肝炎像を呈していた.Nrf2制御下の抗酸化ストレス遺伝子群は,Keapl-kdではそれらの発現レベルが著明に増加していた.一方,Nrf2-nullではごく軽微か認められなかった.WTのSFN+MCD投与群ではMCD投与群と比較して,脂肪性肝炎における炎症および線維化が有意に抑制されていた.Nrf2-nullマウスではSFNによる改善効果は認められず,このことより,SFNはNrf2の活性化を介して酸化ストレスの増加を抑制し,その結果,肝病変の増悪を防御したものと考えられた.Nrf2はMCD誘発脂肪性肝炎に対して,酸化ストレス消去系分子の発現誘導を介して,肝病変の発症と進展に抑止的役割を果たすと推測された.SFNによるNrf2活性化はNASHに対する新しい治療手段として有用である.
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