テロメア動態制御因子を標的としたがん分子治療薬の探索開発

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22300341
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 清宮 啓之 財団法人癌研究会, 癌化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
• Keywords: テロメア / テロメラーゼ / がん / 不死化 / 細胞老化 / 分子標的治療 / 阻害剤 / 染色体

Research Abstract

一般にがん細胞は、テロメアを再生し、染色体の末端を安定に維持することにより、無限の分裂能を示す。我々はこれまでに、テロメアの枯渇もしくは構造破綻が制がん効果をもたらすことを実証してきた。本研究では、テロメア制御因子の制がん分子標的としての妥当性と作用機構を検証しつつ、標的化薬剤を創製し、新たながん治療モデルを構築することを目指す。これまでに、テロメラーゼ阻害剤MST-312がDNAの2本鎖切断を誘導することを見出してきたが、今年度、この鎖切断はテロメラーゼ陽性のがん細胞ばかりでなく、テロメラーゼ陰性のALT (alternative lengthening of telomeres)タイプの不死化細胞でも生じることを見出した。興味深いことに、正常線維芽細胞ではMST-312を処理してもDNA鎖切断は観察されなかった。近年、テロメア伸長因子タンキラーゼの阻害は、Wnt/β-カテニンシグナルを遮断することや、BRCA1/2機能欠損との組み合わせで合成致死性をもたらすことが報告されており、新たながん分子標的として期待されている。我々は、酵母ハイスループット探索系で同定されたタンキラーゼ阻害物質フラボンが、がん細胞内でもタンキラーゼを阻害し、同蛋白質の核内凝集を誘導することを見出した。一方、テロメア維持に重要なWRNヘリカーゼを欠損したがん細胞では、テロメア保護蛋白質POTをsiRNAで枯渇させた際に、微小管重合阻害剤の感受性が高まることを見出した。野生型WRN遺伝子を導入し、同蛋白質の機能を復帰させた細胞株では、POT1枯渇による微小管標的薬剤への感受性化が減弱した。この現象については、分裂酵母で遺伝子破壊した実験系でも同様の所見を得ており、種を越えて保存された現象である可能性が示唆された。これらの成果は、新薬の開発応用および従来のがん化学療法の成績改善につながると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Molecular pharmacological approach reveals potential new strategies to suppress androgen receptor signaling in prostate cancer (2011)
  • Author(s): Mashima, T., Okabe, S., Seimiya, H
  • Journal Title: Mol Cell Pharmacol Volume: 3 Pages: 7-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fission yeast potl and recQ helicase are required for efficient chromosome segregation (2011)
  • Author(s): Takahashi, K.
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 31 Pages: 495-506
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tankyrase-1 assembly to large protein complexes blocks its telomeric function (2011)
  • Author(s): Hatsugai, K.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 584 Pages: 3885-3890
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of mutant RPA in human cancer cells causes telomere shortening (2010)
  • Author(s): Kobayashi, Y., Sato, K., Kibe, T., Seimiya, H., Nakamura, A., Yukawa, M., Tsuchiya, E., Ueno, M
  • Journal Title: Biosci Biotechnol Biochem Volume: 74 Pages: 382-385
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacological targeting of constitutively active truncated androgen receptor by nigericin and suppression of hormone-refractory prostate cancer cell growth (2010)
  • Author(s): Mashima, T., Okabe, S., Seimiya, H
  • Journal Title: Mol Pharmacol Volume: 78 Pages: 846-854
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRF1 mediates mitotic abnormalities induced by Aurora-A overexpression (2010)
  • Author(s): Ohishi, T., Hirota, T., Tsuruo, T., Seimiya, H
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 70 Pages: 2041-2052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of induced pluripotent stem cells from human terminally differentiated circulating T cells (2010)
  • Author(s): Seki, T., Yuasa, S., Oda, M., Egashira, T., Yae, K., Kusumoto, D., Nakata, H., Tohyama, S., Hashimoto, H., Kodaira, M., Okada, Y., Seimiya, H., Fusaki, N., Hasegawa, M., Fukuda, K
  • Journal Title: Cell Stem Cell Volume: 7 Pages: 11-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Visualization of G-quadruplexes by using a BODIPY-labeled macrocyclic heptaoxazole (2010)
  • Author(s): Tera, M., Iida, K., Ikebukuro, K., Seimiya, H., Shin-Ya, K., Nagasawa, K
  • Journal Title: Org Biomol Chem Volume: 8 Pages: 2749-2755
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel yeast cell-based screen identifies flavone as a tankyrase inhibitor (2010)
  • Author(s): Yashiroda, Y., Okamoto, R., Hatsugai, K., Takemoto, Y., Goshima, N., Saito, T., Hamamoto, M., Sugimoto, Y., Osada, H., Seimiya, H., Yoshida, M
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 394 Pages: 569-573
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of insulin-like growth factor binding protein 2 in lung adenocarcinoma : IGF-independent antiapoptotic effect via caspase-3 (2010)
  • Author(s): Migita, T.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 176 Pages: 1756-1766
  • Peer Reviewed
• [Presentation] テロメア維持の阻害が微小管阻害剤感受性を与える機構の解明 (2011)
  • Author(s): 高橋克典
  • Organizer: 日本農芸化学会2011年度大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-03-26
• [Presentation] Telomere binding protein TRFI mediates mitotic abnormalities led by Aurora A overexpression (2011)
  • Author(s): Ohishi T.
  • Organizer: 第10回日韓がん老化合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-02-15
• [Presentation] Synthesis and evaluation of macrocyclic heptaoxazole compound as a fluorescent G-quadruplex binder (2011)
  • Author(s): Tera, M.
  • Organizer: 第10回日韓がん老化合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-02-15
• [Presentation] 分裂酵母を用いたタンキラーゼ1阻害剤のハイスループットスクリーニングシステムの構築 (2010)
  • Author(s): 八代田陽子
  • Organizer: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100707-20100708
• [Presentation] グアニン四重鎖を安定化する大環状ポリオキサゾール化合物の抗腫瘍活性に関する研究 (2010)
  • Author(s): 飯田圭介
  • Organizer: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100707-20100708
• [Presentation] Visualization and detection of G-quadruplexes by using a BODIPY-labeled macrocyclic heptaoxazole(7OTD) (2010)
  • Author(s): Tera, M.
  • Organizer: Pacifichem 2010
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
  • Year and Date: 2010-12-16
• [Presentation] Development of telomerase inhibitors and their application to anticancer therapeutics (2010)
  • Author(s): Seimiya, H.
  • Organizer: Pacifichem 2010
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
  • Year and Date: 2010-12-15
• [Presentation] テロメア長・テロメラーゼがin vivo腫瘍形態に及ぼす影響 (2010)
  • Author(s): 平島匡太郎
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-08
• [Presentation] 細胞分裂の異常を媒介するテロメア蛋白質 (2010)
  • Author(s): 清宮啓之
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会・ワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Presentation] Telomeric protein TRFI regulates the microtubule function in mitosis (2010)
  • Author(s): Ohishi T.
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] がん治療応用をめざしたテロメア研究の新展開 (2010)
  • Author(s): 清宮啓之
  • Organizer: 東京大学医科学研究所学友会セミナー・GCOE特別セミナー
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-07-26
• [Presentation] Aurora A過剰発現による細胞分裂異常はテロメア結合タンパク質TRF1によって媒介される (2010)
  • Author(s): 大石智一
  • Organizer: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-07-08
• [Remarks]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html