2011 Fiscal Year Annual Research Report
発達期低アミノ酸栄養による統合失調症関連機能異常リスクのモデルマウスによる解析
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22380078
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
古屋 茂樹 九州大学, 大学院・農学研究院, 教授 (00222274)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
友永 省三 九州大学, 大学院・農学研究院, 助教 (00552324)
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| Keywords | アミノ酸 / セリン / 発達期 / 低栄養 / 精神疾患 / 統合失調症 |
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| Research Abstract |
本研究は、発違期のアミノ酸栄養欠乏による統合失調症のリスクを,動物モデルを用いて実験的に検証することを目的としている。統合失調症は複数の感受性遺伝子と環境要因との相互作用が主病因と推定されている。疫学研究から環境要因として発達期低栄養が指摘されているが,その実体については明らかになっていない。本研究では低タンパク質/アミノ酸栄養に着目し,2種類のマウスモデル:遺伝性セリン合成不全モデル(脳特異的Phgdh KOマウス)と野生型マウスへの栄養介入によるアミノ酸全般制限モデル,を用いて統合失調症に関連するリスクの統合的評価を行う。
平成23年度は,遺伝性セリン合成不全モデルについて前年度の生化学・分子生物学的解析を踏まえ,成獣のテストバッテリーによる網羅的行動解析を行った。その結果,同マウスでは正常対照個体に比べ,感覚フィルター機能を評価するプレパルス阻害が有意に低下していることを見いだした。さらに同マウスでは社会性行動の低下も観察された。これらの変化はヒト統合失調症患者においても特徴的に認められる行動異常であることから,脳内のL-セリン合成不全が統合失調症のリスクを高めることが明らかとなった。さらに不安行動,驚愕反応,小脳運動学習等の多様な行動異常が認められ,発達期脳内でのL-セリン生合成が脳高次機能の形成に果たす重要性を示している。低アミノ酸栄養モデルマウスについては作出の条件検討を続けている。Palmerらの報告を参考に,正常食の30%量のタンパク質給餌で作出を試みたが,C57BL/6Jマウスでは新生児の高死亡率に加え,母親♀マウスの死亡が頻発した。安定した作出が困難であったため,BDF1マウスに系統を変更し,より穏やかな制限条件を用いることで新生児と母親マウス死亡を回避できた。食給餌条件をほぼ確立できたので,次年度に各種解析に膚手する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は遺伝性セリン合成不全モデルについて行動テストバッテリーによる網羅的解析によって,統合失調症を特徴付ける感覚フィルター機能障害と社会性行動の異常を確認できた。この結果と前年度の生化学・分子生物学的解析結果を総合的に判断すると,発達期低セリン栄養状態が成年期以降の統合失調症リスクを高める可能性が強く示唆される。本研究で追求すべき課題の一端が達成されつつあるが,一方で低タンパク質食給餌によるマウスモデルはラットでの報告に従った方法では再現性よく作製できなかった。マウスの場合,ラットと同条件でも強い栄養ストレスとなり,母親が新生児を食殺する事例が多く成獣まで生き延びる個体が少ないことが原因であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝性セリン合成不全モデルについては平成24年度においても行動解析を継続し,特に認知機能の変化に着目して行動解析を行う。統合失調症では認知障害が特異症状の一つであり,感覚フィルター機能だけでなく作業記憶と空間記憶に異常を示す場合が多い。そこで次年度は作業記憶と空間等について検討を行う。低アミノ酸栄養モデルは,Palmerらのラットでの論文報告に従ったが、C57BL/6Jマウスでは条件が厳しいために安定した個体作出が困難であった。そこでC57BL/6JとDBA/2を交配し得られるBDF1マウスに系統を変更し,より穏やかなアミノ酸栄養制限条件での給餌により出生率や生存率に影響のないアミノ酸制限食給餌条件を確立する。低アミノ酸栄養モデルの脳内各領域や主要組織での遊離アミノ酸組成の変化を正常対照と比較し,アミノ酸制限食給餌によるアミノ酸インバランスを確認後,行動を含む統合的解析を行なう。
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