2011 Fiscal Year Annual Research Report
リステリア属異種菌の遺伝子組換えによる病原因子と宿主免疫応答相関の分子機構解明
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22390082
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
光山 正雄 京都大学, 医学研究科, 教授 (10117260)
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| Keywords | リステリア / 細胞内寄生菌 / 病原因子 / 免疫応答 / サイトカイン / マクロファージ |
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| Research Abstract |
細胞内寄生菌であるリステリア(Listeria monocytogenes)の主要病原因子による宿主自然免疫応答の修飾を明らかにする目的で、病原因子遺伝子の欠損変異株や組換え株を作出し、マウスマクロファージにおける各種サイトカイン応答およびインフラマソーム形成の変化を解析した。その結果、(1)感染マクロファージにおけるインフラマソーム形成にはAIM2およびNLRP3が細胞質内受容体としての認識に関わること、(2)そのインフラマソーム形成にはアダプターとしてのASCが必須であること、(3)ASCを介したインフラマソーム形成とcaspase-1の活性化には、SykおよびJNKを介したASCの特定部位(Tyr144)のリン酸化が重要であること、などが新たに見出された。これらは病原因子のなかでもlisteriolysin O(LLO)に依存しており、細胞質への脱出がこれらの応答を惹起していた。しかし、LLO遺伝子であるhlyを、LLOに相同性の高いivanolysin O(ILO)の遺伝子iloに置換した組換え株ではインフラマソームの形成が著明に減弱することから、LLOとILOのキメラタンパク質を産生する遺伝子を作製し、LLOのドメイン内での責任部位の決定を進めている。また、LLOに類似の病原因子pneumolysin(PLO)を産生するS.pneumoniaeの感染マクロファージでも、同様のASC依存的かつAIM2主体のインフラマソーム形成が起こることが判明した。
自然免疫応答として重要な1型インターフェロン産生には、リステリアの薬剤排出ポンプのひとつであるMdrTを介した菌体からのcyclic-di-AMP分泌が刺激因子として作用すること、その産生調節にはtetRによる抑制機構が作用することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初予定していたリステリアの主要病原因子遺伝子の欠損株の作製は終えることができた。スクリーニングでは、hly遺伝子欠損株のみに著明な宿主免疫応答誘導能の変化がみられたが、その他の欠損株での宿主免疫応答誘導の変化はあまりみられなかった。そこで、hly遺伝子欠損株を中心に、自然免疫応答におけるシグナル経路、インフラマソームの形成機構の詳細をより深く解析している。23年度成果には投稿中や改訂中のものがあり、年度内に知見の全ての公表に至らなかった点ではやや遅れているかもしれない。
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| Strategy for Future Research Activity |
大幅な変更は予定していないが、各病原因子遺伝子の中でhly遺伝子の免疫応答への関与が際立って明確になったので、この遺伝子変異株にとくに焦点をあてた宿主免疫応答活性化の分子機構の最終的解明を目指す。
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[Journal Article] Critical roles of ASC inflammasomes in caspase-1 activation and host innate resistance to Streptococcus pneumoniae infection2011
Author(s)
Rendong Fang, Kohsuke Tsuchiya, Ikuo Kawamura, Yanna Shen, Hideki Hara, Shunsuke Sakai, Takeshi Yamamoto, Teresa Fernandes-Alnemri, Ruili Yang, Eduardo Hernandez-Cuellar, Sita R.Dewamitta, Yanting Xu, Huixin Qu, Emad S.Alnemri, Masao Mitsuyama
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Journal Title
Journal of Immunology
Volume: 187
Pages: 4890-4899
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Expression of the Mycobacterium tuberculosis PPE37 protein in Mycobacterium smegmatis induces low tumour necrosis factor alpha and interleukin 6 production in murine macrophages2011
Author(s)
Sylvia Daim, Ikuo Kawamura, Kohsuke Tsuchiya, Hideki Hara, Takeshi Kurenuma, Yanna Shen, Sita R.Dewamitta, Shunsuke Sakai, Takamasa Nomura, Huixin Qu, Masao Mitsuyama
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Journal Title
Journal of Medical Microbiology
Volume: 60
Pages: 582-591
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Critical roles of ASC inflammasomes in caspase-1 activation and host innate resistance to Streptococcus pneumoniae infection2011
Author(s)
Rendong Fang, Kohsuke Tsuchiya, Ikuo Kawamura, Yanna Shen, Hideki Hara, Shunsuke Sakai, Takeshi Yamamoto, Ruili Yang, Edgar Eduardo Hernandez Cuellar, Sita R Dewamitta, Masao Mitsuyama
Organizer
IUMS2011
Place of Presentation
札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
Year and Date
2011-09-08
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