2010 Fiscal Year Annual Research Report
新規がん幹細胞モデルマウスの作製とMLL関連白血病発生の分子基盤
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22390206
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
野阪 哲哉 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30218309)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
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| Keywords | MLL / 白血病幹細胞 / がん幹細胞 / 造血幹細胞 / 白血病モデルマウス |
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| Research Abstract |
我々はCre-loxPシステムを使ったMLL-ENL誘導発現型トランスジェニック(TG)マウスを作製し、MLLキメラ遺伝子による白血病発症の分子機構を解析した。TGマウスの骨髄細胞からCD34^-KSL(造血幹)細胞とCD34^+KSL(造血前駆)細胞を単離し、Cre発現レトロウイルスを感染させて、それらの細胞集団にMLL-ENLを誘導発現させ、colony replating assayを行ったところ、MLL-ENLは造血幹細胞のみをtransformした。cDNA microarray解析にて、造血幹細胞特異的に発現しているいくつかの遺伝子が同定され、そのうちの一つ、遺伝子Aに関してさらに解析した。遺伝子AはMLL-ENL発現によってその発現が増加し、shRNAで遺伝子Aの発現をノックダウンすることによって、MLL-ENLが造血幹細胞をトランスフォームする活性が低下した。さらに、MLL-ENL-ER発現マウス骨髄細胞株から4-OHTを除去すると、遺伝子Aの発現が低下した。以上の結果は、MLL-ENLによる造血幹細胞のtransformationにおいて、遺伝子Aの発現が重要な役割を果たしていることを示唆した。上記結果は、従来のレトロウイルスによる強発現実験により報告されてきた、MLLキメラ遺伝子は造血幹細胞及び造血前駆細胞の分化を阻害し、自己複製活性を賦与することによって、白血病を発症させるという概念と異なり、正常造血幹細胞の不死化/異常増殖を促すことによってがん化する、という可能性を示唆する。
MLLキメラの標的遺伝子として、Hox遺伝子群やEvi-1が明らかにされているが、我々が新たに同定した遺伝子Aが、Hox、Evi-1を含めて、どのような分子機構により、造血幹細胞を特異的にがん化するのか、それを明らかにしていくことが、MLL関連白血病発症機構の解明の鍵となるであろう。
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[Journal Article] Expression of ADAMTS4 in Ewing' s sarcoma.2010
Author(s)
Minobe K, Ono R, Matsumine A, Shibata-Minoshima F, Izawa K, Oki T, Kitaura J, Iino T, Takita J, Iwamoto S, Hori H, Komada Y, Uchida A, Hayashi Y, Kitamura T, Nosaka T.
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: 37
Pages: 569-581
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cv2, functioning as a pro-BMP factor via twisted gastrulation, is required for early development of nephron precursors.2010
Author(s)
Ikeya M, Fukushima K, Kawada M, Onishi S, Furuta Y, Yonemura S, Kitamura T, Nosaka T, Sasai Y.
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Journal Title
Dev Biol
Volume: 337
Pages: 405-414
Peer Reviewed
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[Presentation] Differential role of myeloid transcription factors, C/EBPα and PU.1 in leukemogenesis by MLL-fusion oncogenes2010
Author(s)
Fukuchi Y, Kuroda K, Sadahira K, Ono R, Tenen DG, Kitamura T, Nosaka T, Okamaoto S, Nakajima H.
Organizer
第52回アメリカ血液学会
Place of Presentation
Orlando, FL, USA
Year and Date
2010-12-04
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[Presentation] Analysis of novel molecular mechanism in transformation by MLL-ENL targeting long-term hematopoietic stem cells.2010
Author(s)
Ono R, Masuya M, Nakajima H, Enomoto Y, Miyata E, Kamisako T, Ito M, Suzuki K, Katayama N, Kitamura T, Nosaka T.
Organizer
第69回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
大阪
Year and Date
2010-09-22
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