2012 Fiscal Year Annual Research Report
癌治療のための放射線、温熱および超音波による細胞死の分子機構の解明
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22390229
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
近藤 隆 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (40143937)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高崎 一朗 富山大学, 生命科学先端研究センター, 助教 (00397176)
田渕 圭章 富山大学, 生命科学先端研究センター, 准教授 (20322109)
趙 慶利 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (90313593)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | ハイパーサーミア / アポトーシス / 放射線 / 超音波 / TAK1 / Chk1 |
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| Research Abstract |
温熱が放射線と同様、G2/M期における細胞周期の停止を起こすが、その分子機構については不明である。放射線や抗がん剤におるG2/M 停止は主に、DNA損傷を起点としたATR-Chk1の活性化と、ATM-Chk2の活性化により引き起こされるが、温熱によるATR-Chk1の活性化やG2/M arrestへの関与はこれまで検討されてない。ヒトリンパ腫細胞株Jurkatを44℃で30分処理後、ATRのリン酸化を検討したところ、活性化の指標であるATR Ser428部位のリン酸化は温熱処理直後から観察され、ATM Ser1981部位のリン酸化よりも早かった。下流のエフェクター分子であるChk1やChk2についても同様に、Chk1のSer345部位のリン酸化は温熱処理直後から起こるが、Chk2のThr68部位のリン酸化はわずかであった。Chk1リン酸化はKu55933処理でわずかに減少するが、シザンドリンBやCGK733の前処理により大幅に減少したことから、温熱によるChk1リン酸化についても、ATMよりATR依存的である。温熱処理12時間後で、G2期の割合は対照と比較して約10%増えたが、Chk1阻害剤SB218078前処理やChk1を標的としたsiRNAの導入により、対照とほぼ同程度となった。一方、Chk1を抑制群ではSubG1期の細胞の割合が増えたことから、チェックポイント機構の破綻により細胞死が誘発されたと考えられる。この現象はHeLa細胞や前立腺癌細胞株PC3、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株HSC-3でも同様に認められた。このことから、ATR-Chk1経路が、温熱処理した細胞において、G2/M期での細胞周期停止と細胞生存の促進に関与していることが明らかとなった。放射線については、TAK1の分子標的としての可能性を示し、超音波については、DNA損傷応答に関する知見を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] TGF-beta-activated kinase 1 promotes cell cycle arrest and cell survival of X-ray-irradiated HeLa cells dependent on p21 induction but independent of NF-kB, p38 MAPK and ERK phosphorylations2012
Author(s)
Furusawa Y, Wei ZL, Sakurai H, Tabuchi Y, Li P, Zhao Q-L, Zhao, Nomura T, Saiki I, and Kondo T
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Journal Title
Radiat Res
Volume: 177
Pages: 766-774
DOI
Peer Reviewed
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