2012 Fiscal Year Annual Research Report
薬物代謝酵素シトクロムＰ４５０による代謝物の予測法に関する研究
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22590050
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| Research Institution | Matsuyama University |
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Principal Investigator |
畑 晶之 松山大学, 薬学部, 准教授 (50241972)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | シトクロムＰ４５０ / 薬物代謝 / ドッキングスタディ / 酵素―薬物複合体 / 密度汎関数法 / ＯＮＩＯＭ法 / 酸化反応 / 活性化エネルギー |
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| Research Abstract |
今年度はＣＹＰによる代謝物予測法の基礎をさらに発展させることを目標とし、当初計画に従い、ＣＹＰ３Ａ４による基質への酸素原子添加反応について計算化学的な検討を行った。今回はモデル反応系（小モデル）と酵素全体のモデル（大モデル）の両方につき、それぞれ密度汎関数法、ＯＮＩＯＭ法によるＱＭ／ＭＭ計算を用いて代謝物の予測を試みた。これまでと同様、ドッキングスタディによって求められた各候補配置から生じる反応の活性化エネルギー値を量子化学計算により比較し、基質のどの部分が酸化反応を受けやすいかを明らかにするという方法で行った。基質として、昨年度より取り組んでいるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤に加え、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害薬や精神疾患の薬について、それぞれ何種類かずつ使用したところ、精神疾患の薬については良い結果を得ることができた。この薬は比較的、小型の分子であり、いくつかの配置を容易に取ることができた。そして、この医薬分子について、実験で得られる代謝物に基づく酸素原子添加部位は、そうでないものに比べ、反応の活性化エネルギー値が小さくなった。つまり、これは、ＣＹＰ３Ａ４による代謝物を理論的に予測することができたという結果である。これまでの結果と併せ、一部の医薬分子についてはドッキングスタディとそれに続く量子化学計算により、シトクロムＰ４５０による代謝物の予測が可能となったが、今後も、予測の範囲を広げるべく、検討を続けていきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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