2012 Fiscal Year Annual Research Report
ＸＩＡＰアンタゴニストｉｎ ｓｉｌｉｃｏ設計による新規制がん剤リード化合物の創製
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22590107
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部, 教授 (10142449)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部, 講師 (10398828)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 癌 / シグナル伝達 / 薬学 |
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| Research Abstract |
本研究では，新規制がん剤開発を目指し，内在性アポトーシス抑制因子XIAPを創薬ターゲットとした阻害剤の創製を目的としている．私共は，独自に開発したin silico分子設計手法（COSMOS法）を用いて，XIAP/Smac結合部位を創薬ターゲットドメイン（Hot Spot）として，XIAP阻害剤（アンタゴニスト）となる候補ペプチドを設計し，その実測結果から最適ペプチドとしてAVPFを同定した．AVPF/XIAP相互作用について結合エネルギーのDecomposition analysisを行い，この相互作用に重要なXIAP側のアミノ酸残基（Hot amino acids）を同定した．このHot amino acidsを支点として，XIAPアンタゴニスト低分子化合物設計のためのpharmacophoreを構築し，我々が開発した結合エネルギー分布度類似評価法（Mimetics Rate (MR)法）を用いて化合物ライブラリ（約300万化合物）からスクリーニングを行った．選出された化合物群について，蛍光偏光測定を用いてXIAP-BIR3への結合能の評価を行った結果，XIAP-BIR3結合能を有する化合物ITM-017を見出すことができた．その結合様式を基にXIAP阻害剤最適化合物設計を実施したが，それらの培養がん細胞株での効果は期待されるほど強いものではなかった．平成24年度はこれを改善するために，これまでとは異なる母核構造を設計してSBDDを実施し，良好なXIAP結合様式及び細胞膜透過性が予測される新規リード化合物の設計を試みた．その結果，100μM程度のIC50を示す化合物は数種得られたが，安定した測定データを得ることができなかった．おそらく，溶解性や溶液中での存在形態が不安定であることによると推察される．
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] A new protocol to discover novel anti-aging compounds2012
Author(s)
F. Uchiumi, T. Oyama, K. Ozaki, M. Fukui, H. Ogawa, Y. Sasaki, H. Tachibana, C. Fukushima, M. Fujikawa, H. Abe, S. Larsen, S. Tanuma
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Journal Title
Pharmaceutica Analytica Acta
Volume: 3
Pages: 166
DOI
Peer Reviewed
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